冲突

世界局势紧张不安，不是因为利益冲突就是文化冲突，但归根结蒂还是基因冲突。

基因是具有遗传效应的DNA活性片段，围绕着基因转录与复制的冲突时刻都在DNA上上演。

一切生命现象，包括利益和文化都是蛋白质的存在方式。基因一方面通过DNA转录成RNA再由RNA翻译成蛋白质，而操纵生命活动，另一方面则通过DNA复制而将遗传信息传递给下一代。

人体大约有3.5万条基因，都拥挤在两米多长的DNA链上。DNA的两条多核苷酸链反向平行盘绕形成双螺旋结构，再与组蛋白等结合高度折叠成超螺旋结构的染色质，浓缩在只有6微米宽的狭小空间内。

转录与复制就在这极其狭小的空间里高频发生，且共享相同的DNA模板。只不过DNA转录成RNA是以一条DNA链中的一段为模板形成一条新的RNA单链，DNA复制则是以两条链为模板形成两条新的方向不同的DNA双链。转录装备以RNA聚合酶II为主，复制装备则以DNA聚合酶为主。如果这两个装备相遇，DNA的超螺旋结构不是被拆开就是被重新折叠，DNA的两条链就可能出现断裂或者基因组不稳定，这就叫做转录复制冲突（transcription-replication conflicts）。

如果需要应激基因广泛转录，闯入转录区域的复制体就会受到限制。当受损伤的DNA需要修复或者分裂旺盛的细胞需要DNA复制，RNA转录装备一旦遭遇DNA复制装备就会打道回府，退避三舍。在正常增殖细胞及肿瘤细胞内的DNA复制装备中，有一种辅佐DNA聚合酶δ的蛋白，名字叫做增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，简称PCNA）。这个PCNA像环形钳夹，可以夹住DNA模板链，并牵着DNA聚合酶δ向前滑动而不使其掉链子。如果遇到RNA聚合酶II，PCNA就将捆绑在RNA聚合酶II上的最大伙计RPB1扯掉，从而将其逼退。

于是冲突解决了，DNA复制就此一路畅通。

可是，对于具有无限分裂能力的恶性肿瘤细胞来说，则是其恶行的开始。一旦开始，梦魇将永无宁日，而PCNA常常被当作肿瘤进展的标志物。

正常增殖细胞不是也有PCNA吗？是的，而且两者基因一样，各自的氨基酸链序列也完全一样。

但关键的结构位点不一样。

PCNA上主要的关键作用位点是从氨基酸M121到Y133共12个氨基酸的域间连接环形成了一个口袋样的空间构型 ，包括DNA聚合酶δ 在内的其它蛋白就通过与这个口袋结合而发生交互作用。其中由环上从L126到Y133仅仅8个氨基酸所划定的空间构型，在肿瘤细胞和正常增殖细胞上不一样。肿瘤细胞是在PCNA蛋白翻译以后才使的坏，即通过翻译后修饰改变了结构，让PCNA更容易化解复制转录冲突。

肿瘤细胞PCNA上这个关键的极微小空间构型，就成为选择性*伤肿瘤的突破口。科学家经过20余年的艰辛努力研制出一种名叫AOH1996小分子药物，一经与这个小口袋结合，不仅让PCNA与RPB1纠缠更紧并将其彻底摧毁，而且还能将其从转录区域驱离，从而导致DNA双链断裂细胞死亡。这种通过挑起新的冲突而治疗肿瘤的方式，经体外体内实验包括小鼠与狗的实验，证实对70余种肿瘤细胞具有*伤作用，而且在极低浓度下威力巨大，但对正常细胞几乎没有副作用。被验证的肿瘤细胞系主要有神经母细胞瘤、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌及肾癌前列腺癌等众多的常见肿瘤。虽然还不包括肝癌、胆囊癌和胆管癌，但AOH1996还是因此而火出了圈，甚至被炒作为“抗癌神药”。

AOH1996研制过程极为复杂而漫长。简单来说，分为三个阶段。第一步，根据PCNA的晶体构象从超过300万各药物样化合物中虚拟筛选出8000个在亚结构和药效方面可能接近的化合物，再从中选取57种小分子进行测试。第二步，进行对接虚拟实验和动物实验，发现有两个小分化合物AOH39和AOH1160可以与PCNA上的口袋位点巧妙结合，可选择性地*死神经母细胞瘤和乳腺癌细胞并在小鼠体内得到验证。第三步，则是对AOH1160的空间结构进行重新设计与改造，变成可以口服而且代谢稳定的AOH1996，并在更多肿瘤细胞系和狗内进行实验。

为什么叫AOH1996呢？

话说大唐东去2万6千里，有一个名字好听的国度，曾经有一个小女孩名叫安娜·奥利维亚·希利（Anna Olivia Healy），出生于1996年。但不幸的是，女孩后来死于神经母细胞瘤。当女孩的父亲遇到了一位研究乳腺癌的女科学家后，希望后者来研究神经母细胞瘤，并成立了一个基金会来资助研究，这个基金会和研究团队从此就一直坚持到现在。从目前看来，在研的这个药物颇具应用前景，于是将其命名为AOH1996以示纪念。

显然AOH 1996距离真正的临床应用还为时尚早，但这种以制造冲突来治疗肿瘤的独特方式其未来的研究进展值得关注！