免疫为机体的基本生理功能，可清除入侵机体的抗原物质并对体内衰老或突变的细胞进行识别和清除。而免疫力下降会导致机体免疫系统出现各种缺陷，从而导致机体单核细胞和巨噬细胞数量发生变化，并影响其吞噬能力和趋化反应，使机体更易被病原体侵袭，造成一系列临床症状[1]。目前临床常用免疫增强剂包括胸腺法新、乌苯美司、*人白细胞介素-11、香菇多糖和胸腺五肽等[2]。上述药物虽能显著提升机体免疫力，但对机体肝功能、胃肠功能和肾功能有一定影响且不良反应较高[3]。因此临床急需不良反应较小、成本较低的新免疫增强剂来改善现状。
刺五加Acanthopanax senticosus (Rupr. Et Maxim.) Harms，俗称坎拐棒子或西伯利亚人参，是1种小型灌木，属五加科，原产于中国、朝鲜、日本和俄罗斯[4-5]。刺五加根茎和叶具有特殊香气，其味微苦、稍辛，归脾、肾、心经，具有益气健脾、补肾安神的功效[6]，尤其在抗疲劳、抗炎、抗应激和增强免疫力方面有显著作用，同时对心血管、糖尿病和神经衰弱等方面疾病有一定疗效[4-5]。因其具有极高药用价值，在东亚地区已有2000多年药用历史[4]。
目前已从刺五加的根、茎、叶、果实和种子等不同部位分离提取并鉴定出380余种有效成分，包括萜类（紫丁香苷等）、木脂素类（刺五加苷E等）、黄酮类（金丝桃苷、槲皮素等）、多糖类和香豆素类（异嗪皮啶等）[7-8]。同时研究表明刺五加提取物也具有一定的生物活性[9]。基于此，本文对刺五加的提取物和活性成分的免疫调节作用进行综述，为刺五加的临床免疫应用提供参考。
1 刺五加提取物的免疫调节作用
刺五加提取物一般分为水提取物和醇提取物，二者皆有一定免疫调节作用。王瑞强等[10]进行小鼠抗炎和诱导迟发型超敏反应实验显示，刺五加水提取物在低于免疫增强作用剂量下即能产生良好的抗急性炎症作用，并能增加小鼠网状内皮系统吞噬指数，促进二硝基氟苯诱导的小鼠迟发型超敏反应，并且显著增加了小鼠的脾脏和胸腺的脏器系数。
Kim等[11]通过小鼠强制游泳实验发现，刺五加根的水提取物可增加小鼠游泳时间并恢复脾脏和胸腺质量，同时可提高脾细胞的数量和免疫相关细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的水平，但对白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）无明显影响。
Zhang等[12]研究发现，在正常小鼠饮食中添加刺五加根碾碎干燥后的粉末，小鼠血清中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SigA）和IFN-γ的含量增加并与添加量呈正比。
Jin等[13]通过体外实验发现，刺五加根和树皮的乙醇提取物可增强人巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬能力，证明其可促进人巨噬细胞向抗炎表型M2a及M2b极化，这可能是其免疫调节活性的基础，并可能促进伤口愈合。
Smalinskiene等[14]发现，在长期暴露于镉的小鼠饮食中添加刺五加根乙醇提取物，小鼠脾脏中镉水平显著降低，同时增加了脾脏中巨噬细胞和T、B淋巴细胞的数量。
以上研究均证实了刺五加提取物有免疫调节作用，其中促进巨噬细胞活化以及相关免疫因子的分泌增多可能起到了关键作用，具体表现为抗急性炎症、抗菌能力增强、脾脏和胸腺脏器系数增加等。
2 刺五加多糖的免疫调节作用
刺五加多糖（Acanthopanax senticosus polysaccharide，ASPS）是从刺五加根及根茎中提取的植物多糖，由葡萄糖、果糖、木糖、阿拉伯糖等成分组成，分为水溶性多糖和碱溶性多糖两大类，具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗辐射、降低血糖及抗疲劳等功效[15]。
ASPS具有较强的免疫活性，Li等[16]研究发现，在环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠模型中，刺五加多糖纳米乳具有刺激脾细胞增殖和增强免疫功能的作用；同时其纳米乳可以诱导多种细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-6）的表达，并可激活p65、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和核因子-κB抑制蛋白激酶α（inhibitor of nuclear factor-κB kinase α，IKKα），调节辅助性T细胞1（T helper cell 1，Th1）/Th2型细胞因子的表达，提示刺五加多糖纳米乳在药物传输和诱导有效持续的免疫反应中有巨大潜能。翟旭楠等[17]通过碳粒廓清实验和溶血素抗体实验证明，ASPS可明显增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能，并能促进绵羊红细胞产生溶血素，增强小鼠的体液免疫作用。
在抗肿瘤方面，周丽菁等[18]发现，Lewis荷瘤小鼠经ASPS ig处理后，其胸腺指数、脾脏指数及外周血中TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌量显著升高，其机制可能与ASPS促进Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号通路关键节点基因的表达有关。Meng等[19]研究发现，ASPS对小鼠Crocker肉瘤S180、肝癌H22和宫颈癌U14移植瘤有抑制作用，其机制可能与调节血清IL-2、IL-12和INF-γ水平有关。
在抗感染方面，Han等[20]研究表明，内毒素血症模型小鼠口服ASPS可能通过激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）信号通路，减轻内毒素对小鼠肠上皮细胞紧密连接及其相关蛋白的破坏，从而降低模型小鼠革兰阴性菌感染的易感性。然而ig给予ASPS在卡拉胶致小鼠足趾肿胀、棉球致小鼠肉芽肿和醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加等炎症模型中，通过ig给予ASPS，发现调节血清IL-6、TNF-α及IL-1β的水平可改善炎症状况[21-22]。
张娜等[23]研究还发现ASPS可以升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和还原性谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH-Px）活性、降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平、抑制NF-κB表达，从而下调与IκB-α位点结合有关的炎性因子TNF-α、IL-1β和NO的分泌，抑制细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达和转录，从而减轻刀豆蛋白A（concanavalin A，ConA）引起的肝损伤。
病理检查显示ASPS可减轻ConA所致肝脏形态学改变，减轻炎性细胞浸润和核固缩浓染，提示ASPS对免疫性肝损伤有保护作用[23]。高鹏等[24]也报道，ASPS可能通过抑制TLR4/髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信号通路，发挥保护自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）小鼠肝功能、减轻炎症反应和调节Th22细胞比例的作用，且呈剂量相关性。这些报道和上述ASPS作用有所不同，可能是制作动物模型及ASPS给药程序及剂量有所差异造成的。
综上所述，ASPS药理作用广泛且毒性低，作用机制复杂（图1），有较好临床应用价值，其增强机体免疫力的具体机制仍有待进一步完善。
3 刺五加小分子类成分的免疫调节作用
3.1 萜类
紫丁香苷又名刺五加苷B，属萜类化合物，广泛存在于刺五加叶中[8]，为《中国药典》2020年版中规定刺五加的指标成分。根据规定，干燥刺五加样品中紫丁香苷质量分数应不低于0.05%[6,8]。
研究表明，除去补体成分C3并与紫丁香苷混合的豚鼠血清与纯化的C3蛋白共孵育实验显示，紫丁香苷可通过抑制补体的经典活化途径的C3转化酶，抑制豚鼠血清抗体包被的绵羊红细胞体外免疫溶血，并呈剂量相关性。同时紫丁香苷还可使血清中的IgG含量显著增加，并活化巨噬细胞，进一步发挥免疫调节作用[25]。
Dai等[26]建立的鸡卵清蛋白（ovalbumin，OVA）诱导的小鼠哮喘模型显示，紫丁香苷可剂量相关性地降低Th2趋化因子和细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ）含量，抑制Th2介导的气道炎症反应，降低嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞数量，同时降低NO的水平并通过调控诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，最终抑制哮喘的发生，提示紫丁香苷或具有抗炎作用。紫丁香苷还可以降低过氧化产物MDA和髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），阻止炎症组织进一步损伤[26]。
紫丁香苷可剂量相关性地抑制由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖、TNF-α的产生和小鼠T细胞CTLL-2的增殖，发挥抗过敏作用。但高浓度紫丁香苷对NO和CD4 T细胞增殖均无抑制作用[27]。近期Zhang等[28]发现紫丁香苷可通过抑制葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）或LPS诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的过度产生而发挥抗炎作用，并可通过降低IκBα Ser 32位点磷酸化抑制NF-κB p65通路，促进抗氧化核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路的激活，对肠道炎症发挥保护作用。另外，Zang等[29]证实紫丁香苷可降低顺铂诱导的人肾小管上皮细胞HK-2的肾损伤分子-1（kidney injury molecular-1，KIM-1）、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein，MCP-1）水平和程序性坏死相关蛋白的表达，减轻炎症并抑制细胞凋亡和程序性坏死，这可能与紫丁香苷下调人胰岛素样生长因子结合蛋白-7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP-7）的表达、激活胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）通路有关。紫丁香苷还能降低急性肾损伤小鼠模型中肌酐和尿素氮水平，减轻顺铂所致的肾脏损伤[29]。
这些研究表明，紫丁香苷具有免疫调节和抗炎作用，其机制主要与激活细胞因子，下调NF-κB信号通路，上调Nrf2和IGF信号通路有关（图2），表明紫丁香苷在治疗炎症相关疾病和增强巨噬细胞吞噬功能方面具有极大潜力。
3.2 木脂素类
刺五加苷E是从刺五加中提取得到的一类木脂素单体，主要存在于刺五加的果实中[8]。刺五加苷E可降低胶原诱导的关节炎模型小鼠的炎细胞浸润、血管翳形成、软骨损伤和骨侵蚀，这可能与刺五加苷E体内外降低TNF-α水平，改善小鼠关节炎相关指标如关节肿胀、压痛、急性期反应、红细胞沉降率和C反应蛋白水平有关[30]。同时，Zhao等[31]最新研究发现，刺五加苷E可提高抗炎细胞因子转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-10水平，降低TNF-α水平，降低肠上皮紧密连接的通透性，从而改善猪小肠上皮细胞IPEC-J2的机械屏障功能并产生保护作用，显著改善肠道炎症。Kimura等[32]研究发现，刺五加苷E还可以恢复游泳应激引起的自然*伤（natural killer，NK）细胞活性降低，并升高皮质酮水平。
刺五加苷E具有显著的抗炎作用并恢复游泳应激小鼠NK细胞活性，这主要与刺五加苷E降低TNF-α水平、升高抗炎细胞因子水平有关（图3）。提示刺五加苷E可能在骨关节炎和肠道炎症等方面有一定作用。
