中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉
从艾滋病病例首次发表至今，已经过去了40年，真正的艾滋病“零号病人”仍然成谜。非典疫情2002年暴发，从2004年起，我国研究团队开始进行疫情溯源，而这一找就是13年。
病毒溯源是怎么样的一项工作？为什么耗时如此之久都难以完成？寻找“零号病人”又有何意义？
对于新冠疫情来说，虽然中国是最早报告病例的地方，但在法国、巴西、美国的研究中，也报告了病毒可能在2019年末已经出现的间接证据，那么还在武汉调查新冠疫情的“零号病人”是不是“刻舟求剑”？新冠疫情的“零号病人”又在哪？
寻找“零号病人”
病毒溯源是一项十分复杂的工作。
对一个新型的未知的病毒进行溯源，大概可以分为两步走：第一步，先找到致病的病原体；第二步，确定病毒的天然宿主，在这一步里，还需要探寻病毒从天然宿主到感染人，再在人间传播的过程及其机制。
病毒溯源是“科学举证”的过程，其证据主要有两大类，一类是生物学证据，包括病因学、临床医学和流行病学等证据，其优点是“真实世界”的显像，但也存在获取过程中人为因素干扰，以及实验过程的困难等；另一类是分子生物学证据，包括基因组测序、抗体检测等，它的优势是“确切”，但要与生物学证据建立联系，不那么容易。
以找病原体来说，需要满足科赫法则。科赫法则由德国细菌学家罗伯特·科赫提出，它是指确定致病的病原微生物需要4个标准：在每一病例中都出现相同的微生物，且在健康者体内不存在；要从宿主分离出这样的微生物并在培养基中得到纯培养；用这种微生物的纯培养物接种健康而敏感的宿主，同样的疾病会重复发生；从试验发病的宿主中能再度分离培养出这种微生物来。
因为标准明确，完成病原体的分离和鉴定这一步，只是对于新冠病毒这种在全球范围内有巨大影响的病毒，速度十分关键。但要确定新型病毒的自然宿主，异常艰难。
一般传染病溯源的流行病学调查是从第一位被发现的患者的接触史开始，即要找到“零号病人”。
“零号病人”对应的学术用语是“原发病例”，通俗理解为在这位患者身上“某种病毒首次进入了人体”。确认“零号病人”，可以提供病毒最早来源的线索，有助于解析病毒起源、中间宿主和原初宿主，理解和阻止潜在的感染，为疾病防控提供宝贵信息。
但“零号病人”的寻找如同大海捞针，特别是如果“零号病人”无症状或者症状非常轻微，他可能没有看医生或者产生病历，那么我们可能永远也无法确定患者身份。时至今日，艾滋病、埃博拉、SARS等传染病也未明确找到严格意义上的“零号病人”。
确认自然宿主的另一个途径，是分子生物学论证。从溯源的全过程看，最终要将从生物学和分子生物学两个方面获取的“证据”汇聚成链，相互印证，才算是真正完成了病毒溯源。
从分子生物学方面找证据，首先需要破解病毒的基因序列，完整的病毒基因序列不仅是找自然宿主的关键，也是确定病毒是人造还是来自自然的核心证据。
但是即便掌握了病毒的基因序列，仍然不意味着可以轻易找到自然宿主。
从基因序列去求证病毒的自然宿主，有极特殊的难点：病毒的不断突变。尤其是基因由RNA而不是DNA构成的病毒，更容易发生变异，而且变异的程度更高，速度更快。病毒在跨种传播过程中，为了适应新宿主（人类），必然会发生多次变异，以便其在人群中传播，也就意味着病毒在人群中开始传播、适应并不断发生突变，很可能远早于首个病例报告的时间。可是在早期的积累过程中的绝大部分变异，并没有明显的对人感染的“表型”，被发现的机率是很低的，即便发现了相似性比较高的基因序列，也难以确定是病毒的源头。
拿SARS来说，在SARS自然宿主的求证上，2005年，科学家在三种蝙蝠中发现了SARS样冠状病毒，但基因组序列都与SARS冠状病毒基因组差异过大。武汉病毒研究所的石正丽院士团队，经过多年孜孜不倦对各种蝙蝠的跟踪研究，才证明，从中华菊头蝠中提取的SARS病毒序列跟人类SARS病毒的基因序列有96%的相似性。但即便是高达96%的相似性，在学界还不能算充分的证据。
疫情的“发现地”不等于“起源地”
在4月8日下午，国新办就我国新冠溯源研究情况举行的发布会上，中国疾控中心研究员周蕾再次强调：对于新冠病毒的起源，人畜共患病直接溢出的可能性是“可能到比较可能”；通过中间宿主引入，是“比较可能到非常可能”的；通过冷链的引入是“可能”的；通过实验室引入当时的研究判断是“极不可能”的。
周蕾介绍道，当时世卫组织-中国联合专家组把中国境内2018-2020年采集的38000多份的家禽家畜样本，以及41000多份的野生动物样本都进行了抗体或者核酸检测，这些结果提示都没有发现新冠病毒阳性。对华南海鲜市场当时的所有动物产品上下游供应链进行了追溯性调查，并没有发现病毒在动物当中传播的证据。
据北京化工大学生命学院院长、教授童贻刚介绍，2020年1月-3月中国疾控中心科研人员在华南海鲜市场采集了1300多份环境样品和冷冻动物样品，进行了新冠病毒检测和宏基因组测序等，在市场内采集的400多份动物样品所有的检测均为阴性结果；900多份的市场环境样品中，73份为阳性。同时在环境样品中分离出了3株病毒，经过基因组测序发现病毒的序列和当时病人序列相似度极高。
既然“动物样品所有的检测均为阴性结果”，说明华南海鲜市场的动物并没有真正感染新冠病毒；而华南海鲜市场环境中存在阳性标本，这些标本中所检测出的宿主信息又绝大部分都是人的信息，这也提示华南海鲜市场病例很可能都是来源于人的，而不是来源于海鲜市场的动物的。因此，不能排除病毒可能通过人类，或者冷链产品引入市场的可能性。
根据这些研究结果，华南海鲜市场很可能仅是新冠疫情最早的“放大器”场所，并不是新冠疫情的“发源地”。
新冠病毒溯源工作首先要搞清楚病毒出现的时间序列，应按照这个时间序列一环一环向前递推，找到最早出现环境病毒检测呈阳性或人体感染新冠病毒的地方。中国是最早报告病例的地方，但并不意味着中国就是新冠病毒突破物种界限感染人类的地方。
据周蕾介绍，对中国新冠疫情开始之前的血液样本进行检测和分析，检测结果显示，没有检测到新冠病毒抗体。当时的研究涉及3万人的43850份血液样本，都是2019年12月之前在武汉当地的献血者。研究结果可以说明，2019年12月之前，武汉当地并没有病例。
世卫组织-中国联合专家组联合武汉市233家卫生机构，对2019年10月1日-12月10日之间，具有呼吸道症状的所有76253个病例进行了回顾性分析。尽管其中92个病例在随后的疫情期间感染了新冠病毒，但是进一步的检测以及多学科临床检验都显示，在2019年就诊期间，这些患者无一感染新冠。因此调查报告提出，在2019年10月和11月，武汉存在大范围新冠传播的可能性极低。
而国外一些地区陆续发现早于中国的病例，也为这种猜测提供了重要证据。
2020年4月28日，法国巴斯德研究所发布新闻公告称，该所的一项“法国输入性与早期传播病毒的溯源分析”研究显示，巴斯德研究所对在1月24日至3月24日间采集的97份法国新冠病毒样本进行了基因测序和比对，同时与全球共享流感数据倡议组织发布的338份病毒基因序列进行对比分析，建立了病毒进化树图谱。通过对比研究发现，法国流行的新冠病毒来自于在本土已经流传的某个病毒的进化枝，与报告的中国和意大利的输入病例都不相同。
意大利首次报告新冠确诊病例是2020年1月30日，但有研究表明，研究人员在意大利一个麻疹等疾病监测项目于2019年9月采集的样本中检测出新冠病毒阳性，这意味着新冠病毒可能2019年夏末就已在意大利北部地区传播。
在美国国立卫生研究院（NIH）发起的一项名为“我们所有人”的研究中，研究人员在2020年初采集了美国各地共24000份血液样本。检测结果显示，至少有9人的血液样本中出现了新冠病毒抗体，其中日期最早的来自于1月7日在伊利诺伊州采集的样本。因感染新冠病毒后需要大约两周的时间产生抗体，也就是说可能在2019年12月新冠病毒就已在美国本土以低速率进行传播。
新冠病毒溯源不是某一个国家的事情，也不是某一个国家能够独立完成的，需要全球科学界共同的努力。
有些病毒至今来源成谜
中国科学院院士、中科院上海生命科学研究院研究员赵国屏曾在一次采访中表示，病毒溯源极其困难，包含了很多不可控因素。有些证据丢掉了，可能永远找不到了。很多情况下，把链条完全连起来是不可能的。有些是长期研究也未必能搞清楚的，只能形成推论，更多的还是找到节点证据。
以艾滋病为例，1980年10月到1981年5月，在美国洛杉矶有5位以往很健康的年轻人患上了卡氏肺孢子菌肺炎，这是一种非常罕见又严重的感染，通常只会出现在免疫功能严重低下者身上。5位年轻人病情迅速恶化，被报道时，已有2人死亡，当时即推测这种疾病已在世界上传播了较长时间。
8年之后，研究人员对一位美国少年在1968年留下的组织样本做检测时，发现其结果为HIV阳性。于是，基于该检测结果，让全世界对艾滋病的首发时间认定提前到了60年代。
然而在1998年，另一个血液检测的结果再次刷新了时间。科学家在刚果首都金沙萨找到了一份来自1959年的血液样本，发现这份血液样本中就含有HIV-1。目前，这是能够确切追溯到的最早的“零号病人”了，但他真的是“零号”吗？
从艾滋病病例首次发表至今，已经过去了四十年，谁是真正的艾滋病“零号病人”，依然成谜。
对每隔几年间歇性暴发的埃博拉病毒溯源，现在普遍认定埃博拉病毒1976年首次在非洲暴发，世卫组织报告认为，果蝠是埃博拉病毒的天然宿主，但病毒传播途径尚未查明。
2009年，甲型H1N1流感病毒在美国大面积传播，科学界多数认为，2009年之前该病毒已在墨西哥中西部猪群传播十年以上，还有科学家认为，再往前追溯，可能是伴随国际生猪贸易由亚洲或欧洲地区传至墨西哥。
病毒溯源工作纷繁复杂，难度极高，耗时几十年并不算长，有很多病毒至今都没能完成溯源的全过程。
我们难以判断病毒的溯源需要多久——或许是几个月，或许是几年，甚至因为各种原因可能找不到病毒的自然宿主，但是病毒溯源的脚步不会停下。
溯源工作之所以重要，不是为了追责，主要在于避免再次出现类似的病毒传播，以及如果发生了如何应对。自然界存在着许多未知的病毒，弄明白病毒是从什么动物、经过什么样的中间宿主，再通过什么渠道传到人类社会，怎么样对人的健康产生威胁，这对避免新的病毒传播十分重要。
另一方面，“长新冠”患者仍需治疗，我们至今也还不确定新冠病毒还会不会有下一个“感染高峰”，会不会像埃博拉一样每隔几年就“卷土重来”，要制定一个科学防控疫情和治疗疾病的方案，也必须要对病毒本身的溯源工作做得更科学。病毒的基因组结构、蛋白质结构、传播途径、宿主类型等方面的信息，可以帮助我们更好地了解病毒的传染性、毒性、变异性等方面的特点，从而使我们在疫苗研发、药物筛选、新药研制以及在检测试剂的科研工作更有针对性。
