公元前732年亚述终于攻克了多年来朝思暮想的大马士革城邦，随即又将目光投向了希伯来人的撒玛利亚城邦。就在这时亚述军队中的一名将领发动政变夺取了王位，这位将领随即自称萨尔贡二世。公元前721年萨尔贡二世征服了以色列王国，公元前720年～公元前717年又占领叙利亚全境，公元前714年他大败位于今天 小亚细亚半岛东部的乌拉尔图王国。公元前705年萨尔贡二世战死沙场，然而他的儿子辛那克里布继承了他的遗志并取得了更加非凡的成就：公元前700年辛那克里布攻陷了希腊人在小亚细亚半岛的艾奥尼亚要塞，随后辛那克里布将目光瞄准了北非大国埃及。当时的埃及也是一个强大的国家，双方的战争一直持续到辛那克里布的孙子在位时期。辛那克里布的孙子在位时期亚述帝国进入到最为鼎盛辉煌的时期：其疆域北起高加索、南到波斯湾、东临伊朗高原、西部将位于北非的埃及囊括在内。

亚述人长于军事扩张，却并不擅长地方治理，尽管他们构建起了一个当时疆域辽阔的帝国，却无法维持这个帝国的长治久安：公元前655年埃及率先摆脱亚述的统治而独立，此后亚述统治下的各民族纷纷掀起反抗浪潮，公元612年迦勒底人和米底人组成的联军攻陷了亚述帝国的都城尼尼微，迦勒底人随即在两河流域建立起新巴比伦王国。新巴比伦王国以被称为世界七大奇迹之一的空中花园而闻名，然而这已是两河流域古王国最后的辉煌了——公元前539年波斯帝国的居鲁士大帝率军包围了巴比伦城，城内的祭司竟打开大门放波斯军队入城，两河流域被波斯征服。此后两河流域又先后被亚历山大帝国、塞琉古王朝、安息帕提亚帝国、萨珊波斯王朝、阿拉伯帝国、伊尔汗国、奥斯曼土耳其帝国，在长达2457年的时间里两河流域再没兴起过本土文明，而是一直处于周边大国的统治之下，直到1918年奥斯曼土耳其帝国作为战败的同盟国成员在一战后被协约国肢解。昔日两河流域文明覆盖的区域包括今天的伊拉克、科威特、叙利亚、黎巴嫩、以色列、巴勒斯坦以及土耳其东南部等地，而昔日两河流域的中心巴比伦城如今则掩埋在距离今天的伊拉克首都巴格达大约90千米外的漫漫黄沙之下。