1928年1月，参与领导弋横起义，创建赣东北苏区，是赣东北革命根据地与中国工农红军第十军创建人之一。先后任赣东北省、闽浙赣省苏维埃政府主席，红十军、红十一军政治委员，中共闽浙赣省委*。他把马克思主义普遍真理与赣东北实际相结合，创造了一整套建党、建军和建立红色政权的经验，*称之为“方志敏式”的根据地。

1927年蒋介石发动“四·一二”政变后，潜回赣东北，恢复中共基层组织，组织农民武装。次年1月领导弋阳、横峰起义，进行游击战争，开展土地革命，组织工农政权，创建了赣东北革命根据地和中国工农红军第十军。

历任中共江西省委*，信江、赣东北省和闽浙赣省苏维埃政府主席，红十军代理政治委员、赣东北革命军事委员会主席、红十一军政治委员、红十军团军政委员会主席等职。曾当选为中共第六届中央委员，中华苏维埃共和国中央执行委员、主席团委员，并获中华苏维埃第一次全国代表大会授予的红旗章。

1934年11月初，方志敏奉命率红军北上抗日先遣队北上，任红十军团军政委员会主席。至皖南遭国民党军重兵围追堵截，艰苦奋战两月余，被7倍于己的敌军围困。他带领先头部队奋战脱险，但为接应后续部队，复入重围，终因寡不敌众，于1935年1月29日在江西玉山陇首村被俘。