doi.org/10.1016/j.jdsr.2022.11.003

口腔微生物群如何影响大脑？

1

血液途径（细菌或其产物破坏血脑屏障）

口腔微生物群的改变可能导致炎症反应的增加，破坏血脑屏障，使得炎症介质和细菌代谢产物进入大脑，从而影响神经元的功能和存活。

如牙龈卟啉单胞菌通过血流迁移到冠状动脉和股动脉的内膜层。这种迁移可能会在体内产生急性炎症状态，导致炎性细胞因子的产生，这些细胞因子可以通过特定的细胞因子转运蛋白，穿过血脑屏障进入大脑。

2

神经途径

• 神经连接（三叉神经节）

迷走神经和三叉神经复合体是口腔与大脑之间的重要神经连接。口腔微生物群的变化可能通过这些神经连接与中枢神经系统进行交流，影响大脑的功能和健康。

在阿尔茨海默病患者的三叉神经节和海马中发现了一种口腔细菌，即齿状密螺旋体（Treponema denticola）。这一发现在另一项针对小鼠的临床前研究中得到了支持，其中口腔T. denticola感染诱导了海马中淀粉样蛋白-β的产生。目前尚不清楚这些细菌是如何迁移到海马体的，人们认为口腔细菌可能是通过三叉神经途径到达大脑的。

• 神经炎症（激活小胶质细胞）

牙周炎会诱发全身炎症，促炎细胞因子可以激活表达 TNF-α 和 IL-1 受体的内皮细胞，进而向紧邻脑内皮细胞的血管周围巨噬细胞发出信号。这些血管周围巨噬细胞随后与小胶质细胞通讯，从而导致小胶质细胞激活和随后的神经炎症。

牙周细菌细胞外囊泡，如外泌体，是免疫系统的有力刺激物，增加炎症负担。外泌体存在于大多数体液中，包括唾液，一项研究发现唾液中 CD9/CD81 外泌体水平降低与牙周病的发病机制有关。

因此，牙周细菌具有多种机制，可以将包括牙周炎在内的周围炎症转化为神经炎症，从而影响中枢神经系统的功能和行为。

• 神经激素/神经递质

牙周血管系统的渗透性增加导致脂多糖“泄漏”。脂多糖可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加应激激素和/或神经递质。这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。

肠道微生物群的改变可能导致全身炎症，这不仅影响中枢神经系统，而且加剧其他炎症病理。

口腔微生物群影响和促进神经精神疾病结果的机制

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.810008

以上是口腔微生物群影响神经精神疾病的一些机制，口腔微生物群还可以通过肠道间接和大脑产生交流。

肠道微生物群如何影响大脑？

肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为，大脑和肠道直接通过迷走神经和脊髓中的自主神经系统进行沟通。细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激，在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

肠-脑轴的相互作用对我们的情绪和行为产生影响。肠道微生物的失衡和肠道疾病与焦虑、抑郁等精神疾病的发生和发展密切相关。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠-脑轴的相互作用是一个复杂的系统，涉及到肠道微生物群、肠道黏膜屏障、免疫系统、神经递质和代谢产物等多种机制的相互作用和影响。这些在我们之前的很多文章已经详细阐述，此处就不展开，详见：

口腔和肠道微生物群之间的相互交流如何影响大脑？

doi.org/10.1111/prd.12452

1） 牙周病原体可以通过血液和受损的血脑屏障直接到达大脑。

2） 促炎细胞因子激活内皮细胞可以间接影响中枢神经系统。

3） TNF-α和IL-1内皮受体的表达激活小胶质细胞，导致炎症。

4） 牙周血管系统通透性的增加导致脂多糖的“渗漏”。

5） 脂多糖可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加应激激素和/或神经递质。

6） 这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。

7） 肠道微生物组的变化可能导致进一步的全身炎症，从而增强对中枢神经系统的影响。

8） 此外，它可能通过增加炎症负担来影响牙周病。

9） 口腔细菌通过唾液传播到肠道也可能影响肠道微生物组的组成和功能。

10）激素途径，例如，神经肽Y (NPY)、糖皮质激素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、食欲素-A、瘦素，口肠菌群的变化导致这些激素稳态或受体响应，进而影响精神系统。

以上，我们可以看到，口-肠轴对于大脑，也就是心理健康来说非常重要。这也就说明了口腔健康和心理健康之间存在着很大关联。

值得注意的是，口腔-肠道微生物组轴改善了胃肠道系统的发病机理和预后的预测。荟萃分析表明，口腔微生物组的变化与胃肠道癌的风险有关，包括CRC，PDAC和HCC，这可能是早期发现的潜在指标。已经验证了PDAC特定的口腔微生物模式作为PDAC生物标志物。两种口腔细菌物种长奈瑟菌（Neisseria elongata）和 轻型链球菌（Streptococcus mitis），同时富集可以将PDAC患者与健康受试者区分开来。

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口腔健康与心理健康之间的关联

龋齿、严重牙周病、牙齿脱落是主要口腔疾病。口腔健康是一个全球被低估的健康问题。

口腔健康问题带来的经济负担

2017年，全球每年所有口腔疾病的负担达到了1830万，较1990年增加了19.9%；而全球经济负担为5440亿美元，其中1870亿美元是由生产力损失造成的。

间接成本，如生产力损失，可能归因于口腔健康对社交退缩和孤立、疼痛和咀嚼功能减弱、自尊心、缺乏口腔健康意识，对口腔医生的不信任所产生的影响。

口腔健康带来的健康问题与心理障碍并存

口腔健康对一般健康有影响，有证据表明口腔健康与冠心病、呼吸系统疾病、中风和糖尿病密切相关。这些疾病在患有心理障碍的人群中常见并存。

口腔健康问题和心理问题之间关联

• 饮食失调（厌食症和贪食症）——牙齿侵蚀
• 焦虑和抑郁——灼口综合征
• 高糖消耗——龋齿
• 不良卫生习惯和过度吸烟——牙周病发病率增加、颞下颌关节功能障碍的风险增加

据报道，与普通人群相比，严重的精神障碍导致缺牙的风险高2.8倍。口腔健康不佳的预测因素和决定因素涉及心理障碍和生活方式因素，说明了心理和口腔健康中影响因素的复杂相互作用。

口腔健康状况不佳的预测因素