自1848年Kolbe阳极氧化反应报道以来，电化学已成为一项重要的技术，并广泛应用于环境科学、能源科学、生物科学和现代化学工业等领域。在越来越重视环境保护和可持续发展的今天，电化学合成无疑是工业化学品生产更“绿色”的途径。其中，电合成氧化反应通常可以达到“无试剂”的效果，而且一般只有氢（H2）作为唯一副产物。但是，电合成还原反应还做不到这一点，还需要外部的电子源，在小规模应用中通常会使用金属牺牲阳极，但这明显不太适用于大规模生产。阳极水氧化是另一个吸引人的方案，不过还存在许多还原反应要求无水、无空气的反应条件。考虑到这些问题，化学家们将H2视为一种理想的替代品，对非水条件下电化学氢氧化反应（hydrogen oxidation reaction, HOR）的兴趣日益增长。如图1a所示，HOR在燃料电池中已得到广泛应用，其中加湿的氢气被输送至膜电极组件（MEA）内的阳极。然而，该方法无法实现非水介质中的有机电合成，这是因为源自HOR的质子通过PEM层迁移到阴极会伴随着大量的水。对于典型的还原电合成反应，水会在阴极室中积聚并且浓度可达 1-5 M，从而显著改变反应介质并使对湿度敏感的还原反应复杂化。相比之下，气体扩散电极（GDE）提供了一种替代策略来实现非水电化学 HOR，并且最近已被应用于锂介导的 N2 还原。
近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Daniel J. Weix、Thatcher W. Root、Shannon S. Stahl等研究者合作，发展了一种醌介导的氢阳极，通过将蒽醌介质的热催化氢化与蒽氢醌的电化学氧化配对实现了H2的间接电化学氧化（图1b）。他们使用这种醌介导的H2阳极进行镍催化的交叉亲电偶联（XEC）反应（图1c、1d），该反应在制药业中有着广泛的应用。此外，在小规模批量反应中对该方法进行初步验证后，作者还将其应用于循环流动反应器，从而实现了药物中间体的百克级规模合成。相关成果发表在Nature 上。
图1. 利用H2作为电子源在有机溶剂中进行镍催化的交叉选择亲电偶联的策略。图片来源：Nature
首先，作者选择NiBr2和双dtbbpy/ttbtpy配体体系组成的Ni催化剂对该过程进行研究，结果显示蒽醌-2-磺酸钠（AQS）在极性有机溶剂（如：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP））中具有良好的溶解性，并且AQS在NMP中的循环伏安法（CV）分析表明其氧化还原电位为-0.59 V（图2a），该值比在相同条件下测得的H /H2电位（-0.79 V）高200 mV，这表明AQS加氢在热力学上有利，而实验测试结果进一步表明在室温下使用非均相Pd/C催化剂和1 atm H2时，该反应在动力学上也是可行的。在此基础上，作者测试了介导的H2阳极体系与阴极镍催化交叉亲电偶联（XEC）反应的结合情况（图2b），对反应条件进行筛选后获得最佳反应条件：即4-溴苯甲酸乙酯（1 equiv）和3-溴丙基苯（1.25 equiv）在镍络合物（10 mol%，由NiBr2•3H2O和4:1 dtbbpy/ttbtpy配体组成）为催化剂、LiBr（0.2 M）为NMP中的支持电解质（阴极室）进行电解，同时阳极室含有5 wt% Pd/C催化剂、20 mol% AQS、1 atm H2、2 equiv Na2CO3和0.2 M LiBr，以82%的产率获得所需的C(sp2)-C(sp3) XEC产物（图2c）。随后，作者对该反应的底物范围进行了考察（图2d），结果显示芳环上带有各种富电子/缺电子基团的芳基溴化物（1-9）以及药物分子中广泛存在的Lewis碱性氮杂环（如：吡啶（10、11、13-18）、嘧啶（12）、吲哚（19）、吲唑（20、21））均能有效地进行偶联反应，并获得相应的偶联产物。另外，该反应还能耐受各种伯烷基和仲烷基溴化物（14-18、21），并以良好的产率获得所需产物。
图2. 反应条件优化及底物拓展。图片来源：Nature
接下来，作者试图发展一种循环流动反应器以实现大规模合成。为了便于系统的开发和测试，作者将介导的氢阳极与简单的阴极电子转移反应配对，包括Bobbitt盐或ACT 的还原（图3a），其中ACT 单电子还原为氨基氧基ACT表现出良好的电化学动力学，因此不会限制阳极反应性能。此外，介导阳极设计两个单独的流动环路来管理AQSH2电化学氧化过程中产生的质子，其中氢化环路含有Pd/C填充床反应器，后者可以将AQS连续氢化为AQSH2；而电解环路使介质/电解质溶液在阳极上循环，从而导致AQSH2电化学氧化为AQS，同时产生的质子被输送回阳极电解液库并被Li2CO3中和，使得电解过程中Li 而非质子通过Nafion膜。为了监测氢化环路和电解环路之间的相互作用，作者使用原位紫外-可见光谱来跟踪醌介质在阳极电解液槽中的氧化还原形态，结果显示在无电解的情况下氢化环路会导致AQS完全还原为AQSH2（图3b），并且在355 nm处有等吸光点；当氢化环路停止流动，启动电解环路，同时在阳极施加5 mA电流，发现AQS再生并保持等吸光点。当两个环路都运行时，阳极电解液槽达到稳定的AQS/AQSH2比率，这反映了化学反应和电化学反应的平衡速率。值得一提的是，在电流密度为 2-16 mA cm-2时可观察到稳定的池电压（图3c），超过了阴极镍催化XEC反应最佳性能所需的电流密度（图3d）。对镍催化XEC反应的产率和选择性分析表明在电流密度约为4 mA/cm2时反应效果最好（图3d）。
图3. 醌介导的H2阳极流动池。图片来源：Nature
最后，作者使用流动电解方法进行大规模镍催化XEC反应以评估醌介导的H2阳极。如图4a所示，作者使用5 cm2的平行板流动反应器以克级规模合成了几种化合物，例如以94%的分离产率获得抗抑郁药物罗利普兰的核心结构（1.7 g）；同时还合成了先前使用牺牲胺还原剂的镍催化XEC反应难以合成的化合物（7、10、14），并且产率比先前提高15-30%。另外，作者还以克级规模合成了III期临床候选药物cenerimod的中间体（图4b），其中分批H-Cell的产率为82%，并且过渡到克级规模流动反应器时产率没有降低。值得一提的是，将流动条件转化为更大规模的商业平行板反应器（总电极表面积为1600 cm2）并保持4 mA/cm2的电流密度时，能以71%的产率实现100 g级规模制备。总而言之，流动反应器的应用表明H2阳极和Ni XEC流动池在4-16 h内稳定运行，在大规模反应中总电流为6.4 A，足以约0.5 kg/天的产率生产交叉偶联产物。
图4. 合成应用。图片来源：Nature
总结
本文研究团队发展了一种醌介导氢阳极，通过结合蒽醌介质的热催化氢化与蒽氢醌的电化学氧化来实现H2的间接电化学氧化。这种醌介导的H2阳极可用于实现镍催化的交叉亲电偶联反应，合成包括各种富电子/缺电子芳基溴化物以及药物分子中广泛存在的Lewis碱性氮杂环。此外，作者还将其应用于循环流动反应器，从而实现了药物中间体的百克级规模合成。可以想象，该策略未来将有望在实验室研究及工业生产中获得广泛应用。
Quinone-mediated hydrogen anode for non-aqueous reductive electrosynthesis
Jack Twilton, Mathew R. Johnson, Vinayak SiDana, Mareena C. Franke, Cecilia Bottecchia, Dan Lehnherr, François Lévesque, Spring M. M. Knapp, Luning Wang, James B. Gerken, Cynthia M. Hong, Thomas P. Vickery, Mark D. Weisel, Neil A. Strotman, Daniel J. Weix, Thatcher W. Root, Shannon S. Stahl
Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06534-2
（本文由吡哆醛供稿）
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