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#双重基因编辑疗法1个

近日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上一项研究，在动物模型中，CCR5 （帮助病毒进入细胞的共同受体）和 HIV-1 的 CRISPR 编辑治疗促进接受ART（抗逆转录病毒治疗）人源化小鼠的病毒消除。

当前的 HIV-1 治疗包括 ART 和广谱中和抗体，两者都可以减少艾滋病毒，但不能消除艾滋病毒。HIV-1 在 CD4 T 细胞和单核吞噬细胞（单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）中建立潜伏期，这是治愈的主要障碍。之前的研究证明，在感染HIV-1的CD34-NSG人源化小鼠中，可以通过长效ART和CRISPR靶向HIV-1LTR-Gag在感染动物的子集中消除艾滋病毒。

目前的研究旨在提高消除病毒的效率。在三个案例中记录了 HIV-1 感染的功能性治愈 。在每种情况下，急性骨髓性白血病的治疗均采用异基因造血干细胞移植，其中 HIV-1CC 趋化因子受体五型 (CCR5 Δ32) 基因中含有杂合或纯合突变。HIV-1 治愈包括传播病毒感染的减弱、病毒感染细胞和组织储库的存在以及潜在的整合前病毒 DNA 的缺失。可见病毒受体CCR5在HIV-1 治愈策略中起着重要作用。通过灭活HIV-1辅助受体CCR5，然后从携带感染细胞的潜伏前病毒 DNA 中切除 HIV-1 LTR-Gag 区域。以顺序方式使用两种 CRISPR 制剂旨在阻止 ART 期间以低水平存在的“感染传播”。随后清除残留的整合 HIV-1 DNA。该策略旨在影响 HIV-1 感染小鼠的病毒消除。

研究发现，ART、ART 和 CRISPR CCR5（1/6 hu-小鼠，p=0.4）或 ART 和 HIV-1LTR-Gag（2/7 小鼠，P = 0.175）的比较显示病毒消除没有显着差异。然而，在两项独立研究中，CCR5 和 HIV-1LTR-Gag 的组合 ART 和 CRISPR 编辑导致病毒消除显着增加，58%的感染人源化小鼠的淋巴、骨髓和中枢神经系统组织中的HIV-1前病毒DNA被消除。与单一疗法相比，双重 CRISPR 疗法在 HIV-1 治愈率方面表现出统计学上的显着改善。总而言之，这些研究结果强调了组合 CRISPR 基因编辑在实现消除 HIV-1 感染方面的关键作用。

研究人员预计很快会在非人类灵长类动物身上测试这种双重基因编辑策略。新型双重基因编辑疗法为HIV治愈带来新的研究方向。

参考文献

Prasanta K. Dash,et al.CRISPR editing of CCR5 and HIV-1 facilitates viral elimination in antiretroviral drug-suppressed virus-infected humanized mice.PNAS  2023  Vol. 120  No. 19  e2217887120https://doi.org/10.1073/pnas.2217887120