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导读：二甲双胍是2型糖尿病（T2DM）治疗的一线用药，其有效性和安全性在长期的临床应用中已经得到良好证实。常见副作用主要为腹泻、厌食、消化不良等胃肠道不良反应，大多数情况下并不严重。而今天我们要谈的是二甲双胍的另外一种不良反应——维生素B12（VB12）缺乏。

有研究发现，二甲双胍的使用与VB12缺乏有关，但涉及不同地区人群的不同研究，得出的结果并不一致。虽然，在我国二甲双胍说明书的不良反应一栏中明确标有，“二甲双胍可减少维生素B12吸收，极少引起贫血”，但事实上这一不良影响在亚洲人群的研究非常有限。近期，J Diabetes Investig发表的一篇研究，在日本T2DM患者中探究了二甲双胍的使用与VB12的关系。在亚洲人群中，二甲双胍的使用究竟对VB12水平造成何种影响？我们一起来看一下。

研究设计

本项研究为单中心横断面研究，二甲双胍组纳入至少使用二甲双胍6个月（平均用药时间6.6年，平均日用药剂量979mg）的122名参与者（平均年龄68岁），对照组纳入了至少1年内未使用二甲双胍的63名参与者（平均年龄70岁）。转铁蛋白饱和度（TSAT）＜20%，行胃切除/胃旁路手术、吸收不良、使用VB12、血肌酐浓度＞1.3mg/dL、癌症、*、确诊VB12缺乏的参与者被排除在外。

研究主要终点为二甲双胍组与对照组血清半胱氨酸（VB12活性的标志）水平的差异，次要研究终点为VB12浓度，血红蛋白水平，平均红细胞体积（MCV）的差异。此外，对于年龄≥70岁的受试者进行了进一步的亚组分析。

研究结果

1.同型半胱氨酸、VB12水平组间未出现明显差异

研究发现，平均日用药剂量979mg的二甲双胍组与对照组相比，在同型半胱氨酸水平、VB12水平、MCV、血红蛋白水平的差异方面，并未出现显著不同（表1）。

表1 研究结果

2.用药剂量影响同型半胱氨酸、VB12水平

研究表明，在二甲双胍组中，同型半胱氨酸水平的变化与每日药物剂量呈显著正相关；而VB12水平的变化与每日药物剂量呈现出明显的负相关；血红蛋白水平以及MCV与用药剂量无关。二甲双胍的用药时长与上述指标均无显著相关性。

图1 药物剂量/时间对多指标的影响

3.老年人群亚组分析

研究表明，在年龄≥70岁的人群中，就血清同型半胱氨酸、VB12浓度以及MCV水平，两组无显著差异，但血红蛋白水平，二甲双胍组明显低于对照组（P＜0.05）。进一步分析发现二甲双胍剂量与血清VB12浓度呈负相关，而用药时间与所有指标均无显著相关性。

表2 老年人群亚组分析（年龄≥70岁）

讨论与小结

本项研究发现，二甲双胍的用药剂量与血清同型半胱氨酸（正相关）和VB12水平（负相关）的变化具有显著相关性，而用药时间则关系不大，高剂量的二甲双胍不仅会影响VB12的水平，还会影响VB12的活性。

之前进行的几项研究表明，二甲双胍组参与者会出现VB12降低、同型半胱氨酸升高，这与本项研究结果明显不同（日本参与者中组间差异不大），原因推测可能与二甲双胍的使用剂量有关，因为此前的三项研究中，二甲双胍的平均日剂量分别为1700mg、2200mg和2550mg，而在本项研究中，二甲双胍的剂量仅为979.5mg。并且考虑到人体VB12主要来源于食物，因此VB12缺乏风险也可能受到饮食的影响，在日本，VB12的饮食来源主要是鱼类和贝壳类食物。而鱼类中的VB12含量明显高于其他肉类，因此在服用二甲双胍期间，多摄入食用鱼类和贝壳类的食物可能有助于降低VB12缺乏风险。

在此，特别提醒广大医护人员及患者，高剂量的二甲双胍不仅仅是VB12降低的危险因素，也可能是贫血的危险因素，特别是在老年群体中。因此建议在二甲双胍用药期间，监测VB12水平和红细胞相关指标。

医脉通编译整理自：Kenji Sugawara, Yuko Okada, Yushi Hirota,et al. Relation between metformin use and vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes in Japan[J]. J Diabetes Investig.2019 Dec.