《高血压合理用药指南》(第2版)全文发表于人民卫生出版社《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第7期！

本文来源：

国家卫生计生委合理用药专家委员会, 中国医师协会高血压专业委员会. 高血压合理用药指南（第2版）[J]. 中国医学前沿杂志（电子版），2017， 9(7): 28-126.

http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2017/V9/I7/28

由肾上腺疾病引发的高血压称为肾上腺性高血压，属内分泌性高血压，是继发性高血压的常见原因。此类高血压一般均有明确病因，如能早期诊断、及时并正确治疗，大多数可以治愈，至少会明显减少高血压所致的靶器官（包括心、脑、肾）损害。本部分主要阐述几种常见肾上腺性高血压临床筛查及诊治过程中的用药问题。

原发性醛固酮增多症（原醛）是因肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮，醛固酮的保钠作用使机体钠潴留，血容量增多，导致肾素分泌受到抑制的盐敏感性高血压。临床除表现为高血压外，高醛固酮、低肾素是其突出的生化特征。因此，国际指南及国内专家共识一致推荐测定血浆醛固酮与肾素比值（ARR）作为筛查原醛的首要指标。近年来，国内外应用ARR大大提高了原醛的检出率，特别是检出了部分血钾正常的原醛患者。由于血浆醛固酮和肾素活性受许多降压药物的影响，在筛查之前通常需要考虑患者当时使用的药物对肾素活性和醛固酮分泌的影响。

（1）降压药物：

①β受体阻滞剂：已知β受体阻滞剂抑制血浆肾素活性明显超过对血浆醛固酮浓度的抑制，因此可以升高血浆ARR，导致假阳性可能。

②利尿剂：噻嗪类利尿剂可导致低血钾及低容量，可激活RAAS，增加血浆肾素活性和血浆醛固酮浓度；醛固酮受体拮抗剂螺内酯和依普利酮亦增加血浆肾素活性和血浆醛固酮浓度。但无论是保钾还是排钾利尿剂，对血浆肾素活性的激发均超过对血浆醛固酮浓度的激发，使ARR降低，导致假阴性可能。

③RAAS抑制剂：ARB和ACEI增加血浆肾素活性，降低血浆醛固酮浓度，导致ARR降低，导致假阴性可能^[496]。

④CCB：二氢吡啶类CCB，如硝苯地平（包括缓释剂与控释制剂）增加血浆肾素活性，可减少醛固酮的合成，但也有报道对血浆醛固酮浓度影响不大，可能降低ARR（假阴性可能）。而非二氢吡啶类CCB如缓释维拉帕米、地尔硫䓬基本不影响血浆肾素活性和醛固酮浓度，可用于需要检测ARR但不能停用降压药物的患者。

⑤α₁受体阻滞剂：如特拉唑嗪、多沙唑嗪等对RAAS影响较小，可用于需要检测ARR但不能停用降压药物的患者，但该类药物可增加心率，必要时可与缓释维拉帕米联合应用。

⑥中枢α₁受体阻滞剂：可乐定是其代表药物，可抑制RAAS，减少肾素分泌，且对血浆肾素活性的抑制程度明显超过对血浆醛固酮浓度的抑制程度，升高ARR，导致假阳性可能。

（2）非降压药物：已知非甾体抗炎药对血浆肾素活性的抑制程度明显超过对血浆醛固酮浓度的抑制程度，升高ARR，导致假阳性可能，故患者在测定ARR前应停药。

筛查过程中降压药物的选择：

门诊通常可以在不停药（但避免使用利尿剂和β受体阻滞剂）的基础上随机测定ARR^[162]，若测定的血浆醛固酮绝对值增高，血浆肾素活性＜1.0 ng/（ml·h），则认为有意义，可不换药继续检查，但需重复确认。当检查结果受现有药物影响而又解释困难时，则停用相关降压药物。具体原则如下：

（1）如患者血压轻度升高，可以考虑停用正在使用的降压药物。由于药物的代谢及对RAAS激发或抑制程度不同，所以停药时间不尽相同。一般而言，β受体阻滞剂、ACEI、ARB、二氢吡啶类CCB及可乐定等停用2周以上；利尿剂（无论保钾或非保钾利尿剂）需停用4周以上，包括醛固酮受体拮抗剂如螺内酯、依普利酮等。需注意的是停用可乐定和β受体阻滞剂时需缓慢减量，避免骤然撤药后引起血压反跳。

（2）如患者不宜停药，则需换用对RAAS影响较小的药物。推荐首选非二氢吡啶类CCB（如缓释维拉帕米、地尔硫䓬）及α₁受体阻滞剂（如特拉唑嗪、多沙唑嗪等）将血压控制在安全范围。需要注意的是非二氢吡啶类CCB对心脏传导系统有抑制作用，给药前需行心电图检查，若有二度或三度房室传导阻滞或心功能不全表现，则禁用。α₁受体阻滞剂有体位性低血压的不良反应，故需首剂减半，晚间入睡前服用，并嘱患者起身时动作需缓慢；心功能不全患者需慎用。如使用上述降压药物仍难以控制血压，可适当使用二氢吡啶类CCB、ACEI及AT₁受体拮抗剂，但不能使用利尿剂、β受体阻滞剂及中枢α₁受体阻滞剂，原醛筛查药物应用评估见表44。

原醛患者常伴有低钾血症，而低钾虽对血浆肾素活性作用不大或轻度激发，但却抑制血浆醛固酮浓度，使ARR降低，引起假阴性可能。所以在测定血浆肾素活性与醛固酮浓度之前需纠正低血钾，可以口服缓释氯化钾片，推荐纠正血钾＞4.0 mmol/L，且检测ARR与血清钾同步进行。补钾前需注意患者的肾功能，补钾时定期复查血钾。因甘草制剂有降低血钾的作用，故患者在测定ARR前需停止使用此类制剂4周以上。

此外，患者的年龄、性别、体位、月经周期、采血时间、采血方法、饮食等对RAAS均有不同程度的影响，在测定ARR前应将影响因素控制于最低水平。

总之，由于ARR测定受多种因素的影响，因此在分析ARR测定结果时，应考虑患者当时所用降压药物的种类、饮食状态等，必要时控制影响因素后重复测定。上述降压药物的调整及纠正低血钾等措施，不仅适用于原醛筛查，也应贯穿于原醛确诊检查以及后续的肾上腺静脉取血检查。

单侧醛固酮腺瘤或单侧肾上腺增生者建议手术治疗。如患者双侧肾上腺病变经肾上腺静脉取血确定无优势分泌，糖皮质激素可治性醛固酮增多症、不愿手术或不能耐受手术者，需进行药物治疗。

（1）醛固酮受体拮抗剂：

①螺内酯（安体舒通）：结合盐皮质激素受体拮抗醛固酮作用，推荐首选。初始剂量受体内醛固酮作用的影响，剂量范围跨度很大，有报道50～400 mg/d，最大可达320～400 mg/d，类似安体舒通试验。但大剂量螺内酯不宜长时间服用，一般1～2周，待低血钾纠正后即可减量（缓慢递减），维持剂量25～50 mg/d。由于螺内酯可阻断睾酮合成产生抗雄激素作用，可导致阳痿、性欲减退、男性乳房发育或女性月经紊乱等不良反应。肾功能不全者慎用，严重肾功能不全者[eGFR＜30 ml/（min·1.73m²）]禁用。

②依普利酮：高选择性醛固酮受体拮抗剂，受体阻滞作用较醛固酮弱，由于不拮抗雄激素和孕激素受体，不良反应较螺内酯明显减少，可用于不能耐受螺内酯或长期维持治疗者，剂量为25～50 mg/d。肾功能不全者慎用，严重肾功能不全者[eGFR＜30 ml/（min·1.73m²）]禁用^[467]。

（2）其他保钾利尿剂：

①阿米洛利（氨氯吡咪，Amilor­ide）：阻断肾远曲小管钠通道，促进钠、氢排泄，减少钾排泄。可用于不耐受螺内酯的患者，多能使血钾恢复正常并缓解血压。不良反应有头痛、乏力、胃肠不适及阳痿等。

②氨苯蝶啶：抑制肾远曲小管对钠的重吸收，具有排钠潴钾作用。起始剂量可为100～200 mg/d。可用于不耐受螺内酯的患者，常见不良反应有头晕、恶心、呕吐、腹痛。

（3）排钾利尿剂：噻嗪类利尿剂由于排钾作用较强，不单独用于原醛的药物治疗。螺内酯与噻嗪类利尿剂联合可以加强降压疗效，减少螺内酯用量以避免后者长期使用的不良反应。但必须先用螺内酯，待血钾正常后血压仍不达标者可考虑联用。此外，血钾正常的原醛患者单用螺内酯，血钾偏高时可与噻嗪类利尿剂联用。

（4）CCB：若醛固酮受体拮抗剂降压效果不佳或手术后血压仍不能控制，需联合治疗时可选用CCB，包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类。有报道二氢吡啶类CCB在高剂量时可抑制醛固酮诱导的盐皮质激素受体激活，如尼莫地平、非洛地平、尼群地平、硝苯地平等，氨氯地平作用则较小；而非二氢吡啶类CCB如维拉帕米、地尔硫䓬则对盐皮质激素受体无影响^[500]。

（5）RAAS抑制剂：手术后血压仍不能控制，需联合治疗时可选用ACEI或ARB。

（6）其他种类降压药物：手术后联合应用CCB和RAAS抑制剂后血压仍不达标者，可联合选用β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等其他种类降压药物。同时需要进一步检测血压难以控制的原因。

（7）糖皮质激素：适用于糖皮质激素可治性醛固酮增多症，给予小剂量地塞米松（0.5～1.5 mg/d），1～2周后可改善症状。建议起始剂量为0.125～0.25 mg/d。长期糖皮质激素治疗可导致医源性库欣综合征，并影响儿童生长发育。

嗜铬细胞瘤以及被认为是嗜铬细胞瘤前期的肾上腺髓质增生症为起源于神经外胚层嗜铬组织分泌儿茶酚胺的肿瘤。根据肿瘤组织起源部位：80%～90%起源于肾上腺髓质，称为肾上腺嗜铬细胞瘤；也可起源于肾上腺外交感或迷走神经节细胞，称为副神经节瘤，亦称肾上腺外嗜铬细胞瘤。肾上腺髓质或副神经节瘤可间歇或持续分泌过多的肾上腺素和去甲肾上腺素，出现阵发性或持续性血压升高。因此，临床症状和体征与儿茶酚胺分泌的性质及量有关。

嗜铬细胞瘤危象处理：嗜铬细胞瘤的发作频率、持续时间、严重程度以及伴随症状个体差异较大。可发生多种具有特征性的危急症状群，称为嗜铬细胞瘤危象，因其均与高儿茶酚胺血症有关，故其实质为儿茶酚胺危象。

（1）高血压危象：高血压可以是自发性发作，亦常在某种诱因，如情绪激动、体位突然改变、腹部受压、妊娠分娩、手术探查等刺激下血压骤升，发作时血压可高达250/150 mmHg或更高，重者可因此出现高血压脑病和（或）脑血管病症候群，如脑出血、蛛网膜下腔出血等。可选用α受体阻滞剂酚妥拉明，作用迅速，持续时间短（5～10分钟），易于控制。同时应尽快扩充血容量。根据血压下降情况和中心静脉压决定输液速度及补液量。应用α受体阻滞剂后应联用β受体阻滞剂，防止出现心律失常。

（2）高血压和低血压交替发作危象：由于嗜铬组织分泌大量儿茶酚胺致血压急剧升高，同时因小静脉和毛细血管前小动脉强烈收缩，局部组织缺血缺氧，血管通透性增加，血浆外渗，血容量减少，加之强烈收缩的小动脉对儿茶酚胺的敏感性降低，可使血压下降，后者又反射性引起儿茶酚胺进一步分泌，导致血压再度升高，如此反复，临床表现为高低血压交替出现，甚至可在短时间内血压频繁大幅度波动。对于此类患者，高血压时应用肾上腺素能受体阻滞剂，低血压时以输液和补充血容量为主。总体原则为及早并恰当使用α-β受体阻滞剂，同时补充液体，行心电、血压监护及中心静脉压监测。

（3）发作性低血压危象或休克：由于肿瘤组织内的儿茶酚胺突然变化可造成肾上腺髓质功能衰竭而导致循环衰竭，其主要原因为：

①嗜铬细胞瘤内发生出血、坏死，使儿茶酚胺分泌突然减少或停止；

②若肾上腺外肿瘤主要分泌肾上腺素者，β肾上腺素能受体兴奋致血管扩张；

③大量儿茶酚胺使血管强烈收缩，血容量锐减（可减少20%～30%），突然失去儿茶酚胺作用后血管床骤然扩张，有效血容量不足；

④儿茶酚胺短期内大量释放可损伤心肌，造成心力衰竭或严重心律失常。患者可发生直立性低血压危象，突然直立时动脉血压下降甚至无法测得，出现晕厥。应快速补充液体，扩充血容量，待血压回升后应静脉给予适量的酚妥拉明。

（4）急性左心衰竭、肺水肿：通常由血压过高所致，治疗上主要应用α受体阻滞剂尽快控制血压，减轻心脏负荷。其他治疗措施同一般急性左心衰竭肺水肿治疗。

（5）心绞痛：应尽早使用α受体阻滞剂迅速解除冠状动脉痉挛，改善心肌供血。同时应用β受体阻滞剂防止心律失常。

（6）心律失常：β受体阻滞剂效果良好，但应同时联用α受体阻滞剂，以免因β₂受体阻断后扩张小动脉作用消失，加重高血压。心力衰竭患者慎用。有支气管哮喘病史者宜选用选择性β受体阻滞剂。

（7）低血糖危象和酮症酸中毒：嗜铬细胞瘤导致的低血糖危象临床少见，偶见于恶性嗜铬细胞瘤患者，尤其已有转移者。低血糖发作危象易与高-低

血压交替发作型危象混淆，故对肾上腺危象患者应常规检测血糖。低血糖昏迷患者应立即静脉注射50%葡萄糖40～60 ml，并以10%葡萄糖静脉滴注，维持血糖在正常水平，切忌使用胰高血糖素或肾上腺素升高血糖。主要应用胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒，宜用小剂量胰岛素连续静脉滴注。

（8）其他对症治疗：维持酸碱平衡、纠正电解质紊乱及抗感染等。

手术是目前治疗嗜铬细胞瘤的唯一有效方法，因此一旦确诊、定位，应尽快争取手术切除根治。多数嗜铬细胞瘤为良性，预后良好，是一种可治愈的继发性高血压。嗜铬细胞瘤的术前准备非常重要，是保证术中及术后血压平稳、减少心血管并发症及降低死亡率的关键。

（1）α受体阻滞剂：传统非选择性α受体阻滞剂酚苄明（苯苄胺）产生持久的α肾上腺素能阻滞作用。初始剂量为10 mg，每12小时1次。后续根据血压情况调整剂量，不良反应包括体位性低血压、反射性心动过速等。选择性突触后α₁受体阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪，均为选择性突触后α₁受体阻滞剂，且不作用于α₂受体，不良反应相对较轻。但首次应于睡前服用，避免突然起立造成直立性低血压。哌唑嗪半衰期为2～3小时，作用时间为6～10小时，初始剂量为1 mg/d，根据血压水平逐渐增至2～5 mg/d；特拉唑嗪半衰期为12小时，初始剂量为1 mg/d，逐渐增量为2～5 mg/d；多沙唑嗪半衰期约为11小时，初始剂量为2～4 mg/d，逐渐增量至2～8 mg/d，最大剂量为12 mg/d。

（2）β受体阻滞剂：使用α受体阻滞剂后，β受体兴奋性增强而致心动过速、心肌收缩力增强、心肌氧耗量增加，因此使用β受体阻滞剂可改善症状。但应在使用有效的α受体阻滞剂的前提下（通常4～7天）使用，否则由于未拮抗α受体介导的血管收缩，β受体阻滞剂可能诱发高血压危象等。建议β受体阻滞剂应从低剂量开始，逐渐递增剂量。使用α-β受体阻滞剂进行术前准备至少要求达到部分阻断作用为宜，如无明显直立性低血压，阵发性高血压发作减少减轻，持续性高血压降至接近正常。术前推荐终点为坐位血压＜130/80 mmHg，立位收缩压＞100 mmHg；坐位心率60～70次/分，立位心率70～80次/分。

（3）补充血容量：由于瘤体分泌大量儿茶酚胺，使血管处于收缩状态，不仅升高血压且血容量不足，因此，需充分认识低血容量性高血压是嗜铬细胞瘤的病理生理特点。除饮食上给予充分的钠盐摄入及大量补充水分外，必要时进行药物扩容。酚苄明是非选择性α受体阻滞剂，阻滞α₁受体作用较α₂受体强，不仅控制血压，还可以扩张血管，在血容量充足的情况下发挥扩容作用。一般由20 mg/d开始，根据血压情况逐渐加量，连续至少2周。术前还可给予低分子右旋糖酐、平衡液等。此外，术中也应充分扩容，因嗜铬细胞瘤摘除后，儿茶酚胺的周围效应被解除，血管扩张，血压下降，易出现低血容量性休克。

（4）同时也可酌情联合使用其他降压药物如CCB，可用于术前和术中处理，阻滞细胞内钙离子信号，不引起低血压。另外，ACEI、血管扩张剂硝普钠等亦可使用。

预后：嗜铬细胞瘤90%为良性，患者术后大多可治愈。一般术后1周内血浆儿茶酚胺水平即降至正常，多数患者1个月内血压可恢复正常。如术前高血压病程长，血管损害较严重，可使用其他降压药物控制，复发率＜10%。恶性嗜铬细胞瘤预后不良，手术风险大，5年存活率低。

库欣综合征又称皮质醇增多症，既往曾译为柯兴综合征，是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇产生的一组综合征，也称为内源性库欣综合征；而长期应用外源性肾上腺糖皮质激素或饮用大量酒精饮料引起的类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性或类库欣综合征。近年来将仅有实验室检查异常而无明显临床表现的类型称为亚临床库欣综合征。

库欣综合征的分型是制订最佳治疗方案的关键，因此病因鉴别至关重要。根据血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度可将皮质醇增多症分为ACTH依赖性库欣综合征（ACTH“正常”或升高）和非ACTH依赖性库欣综合征（ACTH减低）。

库欣综合征的治疗：包括手术、放疗及药物治疗。确定治疗方案取决于病因。治疗目标包括症状和体征改善，生化指标恢复正常或接近正常，长期控制防止复发。

（1）ACTH依赖性库欣综合征的治疗：首选治疗方法为选择性垂体腺瘤切除术，术后发生肾上腺皮质功能不全是手术成功的标志。由于疾病较轻或因药物治疗而术前皮质醇水平仅略高的患者，术后血清皮质醇水平可能正常而不需要替代治疗。在决定术前是否使用药物降低血清皮质醇水平时，应考虑可能给术后疗效评估带来困难。所有患者均可能出现激素撤退症状，可补充生理剂量的糖皮质激素直至下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）恢复正常，对于症状严重者，可短期使用超生理剂量。对蝶鞍探查未能发现微腺瘤的患者，可采取全部或部分垂体切除术，但其缓解率低于选择性肿瘤切除术，且易并发垂体功能低下。

双侧肾上腺切除术是立即控制皮质醇增多症的有效方法，且采用微创肾上腺切除术可减少手术给患者带来的伤害，但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退，需终身使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。

异位ACTH分泌瘤种类很多，其治疗取决于对肿瘤的鉴别、定位及分类。手术效果最好。肿瘤已转移或隐匿性肿瘤等情况除外。

（2）非ACTH依赖性库欣综合征的治疗：

①肾上腺皮质癌：有明显皮质醇增多症（24小时尿游离皮质醇＞1000 μg）的患者和影像学显示最大浸润直径＞6 cm的患者应考虑肾上腺皮质癌。应争取早期诊断，早期手术切除，未转移者肿瘤切除后预后较好，但如已有远处转移者，手术切除原发肿瘤后应加用放疗和（或）化疗。血浆皮质醇水平仍升高者需配合阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，如米托坦等治疗。

②肾上腺腺瘤：手术切除肿瘤效果好，通常借助于腹腔镜，尽可能保留腺瘤外其他正常肾上腺组织，肾上腺皮质腺瘤常为单侧，故手术后复发者罕见，但可出现一过性肾上腺皮质功能减退，需及时补充糖皮质激素。HPA的恢复需4～18个月，早晨8点血浆皮质醇水平达到或超过10 μg/dl时可停用激素。

药物治疗：适用于轻症不愿手术者或作为手术、放疗后的辅助治疗。

（1）肾上腺靶向治疗：

①类固醇合成抑制剂：可抑制皮质醇合成，但对肿瘤无直接治疗作用，也不能恢复HPA的正常功能。甲吡酮和酮康唑的疗效和耐受性较好，故较常用；酮康唑可轻度短暂升高肝酶水平及可致男性性功能减退，甲吡酮可致女性多毛，故男性可选用甲吡酮，女性宜选用酮康唑。米托坦有特异的抗肾上腺作用，能够长期有效控制大多数ACTH依赖性库欣综合征患者的症状，但药物起效慢，有消化和神经系统不良反应，须严密监测药物浓度。

②糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮：有拮抗肾上腺糖皮质激素的作用和抑制21-羟化酶的活性，适用于无法手术的患者以缓解库欣综合征的精神神经症状；每日剂量为5～22 mg/kg，长期应用可致血浆ACTH水平升高，少数患者发生类Addison病样改变，男性患者出现阳痿、乳腺增生。

（2）垂体神经递质类药物：可影响下丘脑促肾上腺皮质素释放激素或ACTH合成和释放的药物包括赛庚啶、溴隐亭、生长抑素及丙戊酸等。赛庚啶可抑制ACTH的分泌，因疗效缓慢，停药后复发率高，不适于需迅速控制高皮质醇血症或长期治疗的患者。在＞75%的垂体ACTH腺瘤中有多巴胺D₂受体的表达，但溴隐亭仅对少数患者有效，溴隐亭常见的不良反应为恶心、直立性低血压。奥曲肽等可抑制ACTH合成，但研究发现，ACTH瘤表达生长抑素sst1、sst2及sst5亚型，其中以sst5亚型占优势，而已上市的生长抑素类似物主要是选择性sst2配体，对抑制库欣病的肿瘤生长无效。丙戊酸可通过阻断下丘脑γ-氨基丁酸再摄取，抑制促肾上腺皮质激素释放而降低ACTH，短期静脉滴注虽可抑制ACTH释放，但长期治疗却不能使血皮质醇维持正常。

（3）高血压治疗：库欣综合征患者中高血压较常见，多为轻中度高血压，少数也可高达200/120 mmHg以上，血压波动较嗜铬细胞瘤小，如库欣综合征得不到及时治疗，高血压引起的心血管损害和相关疾病（如心肌梗死、心律失常及脑血管事件）是导致患者死亡的重要原因。

库欣综合征患者的高血压主要与水盐代谢紊乱、钠水潴留有关，此外，发病机制还包括皮质醇促进血管紧张素原的形成，血管对儿茶酚胺的反应增加等。皮质醇本身具有较弱的潴钠排钾作用。库欣综合征患者因长期持续的高皮质醇血症使电解质紊乱表现明显，且ACTH依赖性库欣综合征患者肾上腺皮质不仅分泌过多的皮质醇，还分泌作用较强的盐皮质激素，如去氧皮质酮、皮质酮及18-羟去氧皮质酮，使水电解质代谢紊乱加重，主要表现为肾小管对钠的重吸收增加，造成血容量增加、水肿及高血压。在各种病因的库欣综合征中，异位ACTH综合征的水电解质代谢紊乱最严重，库欣病次之，肾上腺腺瘤最轻。

与库欣综合征相关的高血压在手术治愈前应予以治疗。用于治疗原醛的螺内酯剂量可以有效逆转低钾血症，二线治疗药物包括噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI及CCB。与皮质醇增多症相关的高血压多于术后几周内消失，可逐渐减少或停服抗高血压药。