故事发生在1954年，美国联邦执法官泰迪丹尼尔和政府派给他的新助手探员查克，坐船前往波士顿港附近的阿西岛精神病医院，调查一桩精神病人失踪案。颠簸的轮船似乎触发了泰迪的晕动症，他在船舱里剧烈的呕吐起来，查克出言安慰；闲聊间他突然询问起泰迪的家人，泰迪说他的妻子和三个孩子都在一场火灾中意外丧生，这个震惊的消息让人听起来有些咋舌，然而泰迪的平静又似乎在讲述着别人的事情。接着四面都是被悬崖峭壁围绕的阿西岛，终于出现在两人眼前。

此时，暴风雨即将来临，阴云密布之下的阿西岛透出了渗人毛发的阴森与诡异，登岛之后副监狱长麦弗逊接待了两位警官。然而荷枪时代严阵以待的狱警们，却让泰迪感到了格外的压抑与紧张，麦弗逊带着两位警官来到精神病院的大门前，他正色的叮嘱两位警员一定要遵守监狱的规矩，并收缴了他们的武器。麦弗逊还告诉他们，监狱的右侧是A号病区关押着男性病人，左侧是 B号病区关押着女性病人，而断崖上中间的军事堡垒是 C号病区，关押着最危险的精神病人。像阿西岛这样的精神病医院，全美国只有一家，他们只接受其他医院不能接受的，最危险最有破坏力的精神病人，能做到这一点多亏了医院的主治医生考利。

见到考利医生后，他简单的向泰迪介绍了对精神病人的治疗的古老方法，他们会把精神病人拷起来严刑拷打，以让其恢复理智；用螺丝钻开他们的脑袋，把他们进入冰水里，直到他们失去知觉，以让其恢复平静。随后他们谈论起了逃跑的女病人蕾秋，蕾秋是在晚上十点半逃跑的，她曾亲手将自己的三个孩子淹死在自家后院的湖里。所以是个极度危险的病人，考利医生还带他们检查了蕾秋的病房，泰迪挪开了蕾秋的床，从地板的夹缝间找到一张纸条上面写着“4号法则，谁是67号病人。”这一发现让泰迪心中不免疑云重重，随后泰迪询问起蕾秋的主治医生，蕾秋的主治医生叫做希恩，他已经在数日前离岛休假。接着在副典狱长的带领下，泰迪查看阿西岛周围的岩壁和海滩，并发现一个断崖间的山洞和被人严密看守的灯塔。

夜晚，暴风雨即将来临，天空渐渐下起雨来。泰迪在询问了医院的工作人员后，在考利医生的引荐下见到了精神病院的主治医生内林，德国人内林的办公室位于奢华的军事堡垒之中，阴郁的小调四重奏环绕着整个房间。刚一进了房间，泰迪就感到深深的压抑，这种场景不禁让他想起二战时期在纳粹的集中营里见到了惨绝人怀的一幕。自*的德国军官临死前挣扎在摸向身边的手枪，在窗外不远处的空地上，是成千上万冻死在严寒之下的犹太难民，罪恶的德国纳粹已成为泰迪的梦魇。他的情绪开始变得激动，阿西岛上所有的疑云，最终让他判定是这位德国医生内林所制造出来的罪恶；他愤怒的离开了内林的办公室，并准备将阿西岛上所有的罪恶揭发给美国联邦政府。

深夜，暴风雨更加紧了，一直困扰着泰迪的梦魇再次出现，噩梦中妻子还在抱怨酗酒的泰迪。泰迪在战争中*死了很多人，所以只能靠酒精来疏解心理压力，妻子告诉泰迪，蕾秋还在岛上，不要如此轻易的离开。第二天暴风雨依然在继续，没有渡船可以让泰迪和助手离开，于是泰迪又开始了对蕾秋案的调查。考利医生告诉泰迪他试图以一种新药改良对蕾秋的治疗，然而药效有限蕾秋一直不能接受悲惨的现实。接着泰迪开始了对相关精神病人的质询，询问间一个女病人在支开助手查克后，迅速的在泰迪的笔记本上写了个跑字，这让泰迪感到了更加的诡异和心悸。

他突然问起了一个叫做莱迪斯的病人，原来莱迪斯就是纵火烧死泰迪妻子和孩子的真凶，然而不久前他突然在厕所医院消失，泰迪来此的真实目的就是为了追查纵火犯莱迪斯的下落。自从纵火犯莱迪斯在阿西岛神秘消失后，便引起了泰迪的警觉，通过调查一名从医院出来的病人，得知了这个非美机构出资的阿西岛精神病医院，正在进行用人脑做秘密实验的惊天罪恶。泰迪判断秘密进行人体实验的地点，便是在关押最危险病人的C号病区，泰迪从医生们的谈论中得知医院只有66名病人，而神秘的第67号病人又会在哪里？正当泰迪与考利医生为此事激烈的争辩时，考利告诉他失踪了多日的蕾秋已经被找到了。然而当泰迪盘问蕾秋时，蕾秋突然发了疯，驱赶着泰迪，蕾秋的失控刺激了泰迪的情绪，突然连闪的雷电白光触动了他的晕动症。泰迪头晕目眩的呕吐起来，在服下考利医生给他的药片后被查克和护工将他送回休息室，然而当泰迪刚刚闭上双眼，困扰他久久不散的梦魇再次出现。

阴暗寒冷的黑夜，泰迪身处在纳粹集中营的废墟中，他的眼前是一堆堆被冻成冰山的犹太人的尸体。恍神间一个犹太女人变成了蕾秋的样子，她怀中的孩子突然睁开了双眼，嘴里不停的抱怨着泰迪为何不救她们。时空扭曲，泰迪又来到另一个房间，房间里邪恶的莱蒂斯为他点燃一根香烟。突然身旁一声女人的尖叫，满身是血的蕾秋出现在房间里，她的脚下是三个被她*死的孩子，泰迪抱起孩子的尸体，孩子突然睁开眼睛，嘴里不停的抱怨着泰迪为何不救她们。一阵白色雷光闪耀，泰迪从噩梦中惊醒，妻子突然出现在他面前，妻子叮嘱泰迪趁火犯莱迪斯还在岛上，一定要抓住他。梦魇一直在持续，不知道泰迪何时才能真正的醒来。

泰迪登岛后的第三天，暴风雨终于停了，护工和狱警们慌乱的收拾着狼藉满地的医院，泰迪趁乱带着助手进入了神秘而诡异的C号病区。在 C 区的二楼他遭到了一名精神病人的袭击，助手和护工救下了泰迪并带走了病人，而泰迪独自一人向C 后病区的深处走去。在C区的内部关押着诸多的重度精神病人，泰迪在紧张的寻找间，突然发现了被关押在监牢里的旧友乔治。乔治诡异的告诉他，岛上的一切都是有人给泰迪设的局，没有人能从这个恶魔岛逃出去，就连泰迪也不会逃出去，乔治说自己会被带到峭壁后面的灯塔做人脑实验，而泰迪苦苦寻找的莱蒂斯可能已经被带进了灯塔。

在得知这个消息后，泰迪匆忙的和助手汇合，然后逃离了 C号病区，爬上后山的峭壁，准备前往峭壁下的灯塔，然而峭壁根本没有下牙的路，泰迪只能四处寻找出路。在慌忙的寻找间，助手查克突然消失，泰迪惊恐的发现他已经失足掉下了悬崖，当泰迪惊恐万分的爬下崖壁，准备救助手时，受伤的查克突然又消失了。此时崖壁间的山洞映出了火光，泰迪焦急的爬进山洞寻找查克，然而山洞里的人并非查克而是一个惊恐万分的老女人。老女人告诉泰迪她才是真正的蕾秋，她曾是精神病医院里的医生，后来发现他们用人脑实验企图制造没有痛觉和情感的*人机器后被医院的人污蔑成精神病人，她还告诉泰迪人脑实验的手术室就设在灯塔之上，他们给泰迪吃的食物、药以及抽的烟都含有麻醉剂。72小时后麻醉剂就会发作，泰迪永远也无法从阿西岛逃出去，泰迪在听到这个消息后，他坚信自己助手一定是被他们带入了灯塔。

为了救出助手，泰迪点燃了考利医生的汽车，趁乱跳进医院的围墙，偷偷的摸到了灯塔的门口，他在打晕一面看守后拿着他的枪进入了邪恶而诡异的灯塔。然而当泰迪进入灯塔后，他才发现印象中的邪恶手术是竟是空空如也的四面墙壁，泰迪顺着楼梯仔细检查着每一个房间，然而房间也都是空的。最后当泰迪紧张万分的踹开顶楼的大门，他才茫然的发现房间里只有一张写字台和一部录音机，考利医生正坐在写字台旁默默的注视着泰迪。当考利医生平静的解释这一切时，一个令泰迪无比震惊的真相渐渐浮出了水面，原来泰迪便是第67号病人，作为最危险最暴力的精神病人，他在阿西岛已经接受了两年的治疗。

两年前泰迪确实是联邦政府的警员，他因为无法摆脱二战的梦魇，所以只能靠酗酒来缓解心里的压力。他的妻子疯了，狂躁抑郁有自*现象，酗酒的泰迪无视别人的忠告放弃了对妻子的治疗，发疯的妻子把城里的公寓烧掉后，他们把家搬到了湖边的房子里。然而一天当泰迪回家后，崩溃的发现妻子已经将三个孩子淹死在后院的湖中，他死掉的小女儿便叫做蕾秋。接着，绝望的泰迪用手枪打死了疯癫的妻子，这个悲惨的真相他始终无法接受，每天活在崩溃后的幻境之中。失踪了精神病人蕾秋、纵火犯莱迪斯、纳粹的阴谋、邪恶的手术室等等一切的故事，都只是泰迪自己幻想出来的，并不停的反复的重复着幻境。有暴力倾向了泰迪时常打伤狱警、护工以及病人，这场医院的监理会做出了给泰迪进行脑叶切断手术的决定。为了不让泰迪彻底变成废人，在考利医生的恳求下，院方最终同意让泰迪在阿西岛重演他一直坚信不疑的幻境，从而让他能够接受现实的真相，如果再次失败，那么泰迪就只能接受手术的最终命运。

随后在助手查克的证明下，泰迪终于接受了这个悲惨的现实，查克原来便是泰迪的主治医生希恩，然而泰迪的病情是以几个月为一个周期的，随着时间的推移他会忘记所有的记忆，然后重演之前的幻境。为了证明泰迪是否真的痊愈，几天后希恩再次询问起泰迪关于阿西岛的事情，泰迪再次把他认做了查克，并准备带他逃离这个恶魔岛。希恩绝望的招来医院的护工，准备给泰迪进行脑叶切断手术。当院方准备带走泰迪时，泰迪突然说出了一句话“是像怪物一样活着，还是像常人一样正常死去。”希恩震惊的注视着泰迪，而泰迪平静的走向脑叶切断术的手术室，泰迪似乎真的解脱了。