与众多的西游改编作品不同，《西行纪》在剧情、人物和故事背景上都做了极大的创新。故事架空于西游，讲述了三藏法师一行人取经归来，天宫门前一场异变使得师徒几人分崩离析，奇经下落不明，同时一个惊天阴谋也慢慢浮现。十六年后奇经出世，为了保护三界众生，西行小队再次集结，踏上了还经的旅程。

动画第一季高度还原了漫画原著的内容，剧集开篇便是天羽山大战：*心观音和三眼神将率领天军讨伐天羽龙族，龙王战死，天羽龙族被灭。龙子天羽狩濒死之际说出了小羽的身世，原来小羽就是奇经。狩将守护小羽的重任托付给白狼，并把自己的龙魂传给了他。

身负嘱托的白狼来到长安，请求三藏法师带自己再向西行归还奇经，但三藏法师一直被十六年前的事所折磨。这版三藏法师一改以往固有形象，硬汉的造型荷尔蒙爆棚，三藏不再是被众人保护的对象，而是一个更加丰满立体的团队领袖，他会为自己错误的决断自责，也会为了自我救赎再次背负使命。

决意上路的三藏法师带白狼来见旧时伙伴——白龙马敖雪。大多西游作品中白龙马都是存在感很低的角色，但敖雪因其“病骄”的性格成为了《西行纪》中最受观众欢迎的角色之一。

就在三人即将踏上妖怪大道时，天界追兵*心观音赶到，危难时刻如来登场，二人展开了第一季的最强一战。