通过附加映射加速反应的通用性和机制见解

文章出处：Cesar N. Prieto Kullmer, Jacob A. Kautzky, Shane W. Krska, Timothy Nowak, Spencer D. Dreher, David W. C. MacMillan. Accelerating reaction generality and mechaNistic insight through additive mapping. Science 2022, 376, 532-539.

摘要：反应的通用性是决定合成方法的整体影响和有效性的关键。典型的泛化协议需要先验的机制性理解，当应用于复杂的、不太了解的系统时，会受到影响。作者开发了一种附加映射的方法，它在生成并发机制见解的同时，迅速扩展了综合方法的效用。通过对金属光氧化还原脱羧芳基化反应的验证，发现了一种酞酰亚胺配体添加剂，该添加剂克服了该反应的许多遗留局限性，对Ni催化的交叉偶联具有重要的机制意义。

在过去的一个世纪里，有机化学家发明了大量的催化成键反应(图1A)。许多这些创新的转变使高价值分子基序的获取变得更加容易。然而，尽管已知的化学反应数量庞大且不断增长，但只有少数被有机化学家和邻近领域的研究人员常规使用。其中有烯烃的复分解、Suzuki偶联和Buchwald-Hartwig偶联。

从发明到主流反应的少数几个转变都有一个关键特征：他们是高产率和稳健的，并能够随时适应广泛的底物功能和复杂性。人们普遍认为，底物的通用性和反应效率难以预测，通常需要多年的严格研究才能充分优化具有挑战性的反应的范围和产率。如图1所示，传统的反应概化是一个从仔细的机制研究开始的迭代过程。在这次试验中获得的见解可能会建议合理的修改，通过精心设计的催化剂优化，可以逐步提高性能。不幸的是，这种方法在应用于本质上复杂的催化体系时出现了问题，在这种体系中，对潜在问题的机制见解不能直接实现或利用(以下简称复杂反应)。因此，化学文献中充满了有希望但未得到充分利用的反应，这些反应由于其机制的模糊性而尚未实现其全部潜力。

为了应对这一挑战，作者试图开发一种方法，既能适应复杂反应的泛化，又能产生以其它方式可以理解的机制见解。从表型筛选的药物化学实践中得到启示。表型筛选涉及将化学多样性化合物库应用于感兴趣的整个生物系统，同时在可观测性状(表型)中寻找理想的变化。这种方法有潜力同时揭示和调节迄今尚未认识的生物分子机制。在发展强有力的治疗方法，它利用未被赞赏的行动机制，已被证明是无价的，改进了传统药物发现技术难以适应的问题。作者推断，复杂的反应可以比作复杂的生物系统，因此，将这一概念应用于研究和改进前者将会有巨大的好处。

在有机化学中，添加剂对反应效率的意想不到的提高是一个被充分证明但经常被忽视的现象。例子包括氯化锂在Stille偶联中的作用，以及最近由Watson课题组、Dong课题组和作者自己课题组进行的工作。发现的添加剂通常可以事后合理化，但几乎不可能预先预测。更重要的是，加法效应的知识可以用来提取关于反应本身机制的重要信息。因此，对添加剂库的快速评估可能会导致类似的不可预见的机制修改，从而有利于反应，并导致重要的机制见解。

作者设想的策略如图1所示。作者选择了一个具有挑战性的、复杂的、底物范围有限的反应，并开始以系统的方式评估添加剂。使用高通量实验(HTE)方法，作者能够通过将评估的附加空间映射到产生的产率来识别特权基序。然后，通过结构-活性关系(SAR)和机制研究对确定的靶点进行评估，以确定最佳添加剂并获得更广泛的化学见解。加法效应的合理化应该产生新的、不明显的机制信息，对有机方法论有用。

作者试图将这种方法应用于C(sp2)-C(sp3)键的构建，以努力实现在当代药物发现领域中“逃离平坦地带”这一长期追求的目标。已经开发了几种优雅的方法来解决这一差距，但没有一种方法具有必要的起始材料可用性，使其能够广泛地进入化学空间。最初由Doyle和MacMillan团队发表的金属光氧化还原脱羧基芳基化反应具有广泛的商业应用优势(羧酸和芳基卤化物)，但由于反应通用性的不足而没有得到广泛的支持。具体来说，脱羧的芳基化不适合(i) 配位底物，(ii) 易于原脱卤的芳基溴，(iii) 具有挑战性的氧化添加物，或(iv) 非活性羧酸，即在氧化脱羧过程中导致不稳定自由基的羧酸。作者的团队和其它使用传统优化方法的人所做的主要努力，既没有实质上扩大这种反应的范围，也没有产生任何有用的机制线索。因此，作者的附加映射方法可以很好地应对这一挑战。

图1

首先，作者重点研究了适用于HTE评价的721种不同有机分子的添加剂库(图2B)。原则上，这种方法也应与其它类别的添加剂(如盐、配体和金属)兼容。同时，作者也选择了一些具有挑战性的偶联配体，包括具有配位碱性氮的底物、非活性羧酸和能够产生大量Minisci和原脱卤副产物的芳基卤化物。这些反应是在纳摩尔级的光氧化还原体系中进行的，在该体系中，在每种添加剂存在的情况下，通过反应产率来评估反应性能。

不出所料，大多数添加剂，特别是那些含有诸如杂环、苯胺和酚类基团的添加剂，导致反应效率降低(图2B)。然而，某些五元环酰亚胺和乙内酰脲可使总产率大幅提高，有时可达五倍，同时原脱卤反应也急剧下降。这一结果是意料之外的，因为传统上，配位功能是由催化剂螯合引起的一种强大的反应毒药。

利用SAR研究对这些意外打击进行了进一步评估。总共选择了48种底物组合(3种酸对16种芳基溴)，并在纳米尺度上对64种市售酰亚胺和乙内酰脲添加剂进行了评估(图2C)。一系列添加剂都有底物依赖性的改善，但酞酰亚胺被证明是最广泛适用的。它通常提高了最大的产率，可在商业上获得，并且在检测过程中很容易去除。氮的甲基化、芳香环上缺电子取代基的安装或五元环尺寸的改变都削弱或完全削弱了观测到的改善。然而，亚胺添加剂的空间效应并不重要，甚至四甲基琥珀酰亚胺也表现良好。

为了衡量官能团耐受性的改善，化合物X2和环己酸在酞酰亚胺存在的情况下再次受到早期添加剂的筛选，总体反应性能大大改善(图2C)。一系列以前作为反应毒物的化合物(如1,3-二羰基和苯甲酸)现在具有很好的耐受性。此外，对数据的整体检查表明，存在邻苯二胺时，总平均产率几乎翻了一番，反应毒素的总数量(定义为收率降低> 33%)从390下降到208。

图2

有了这些激动人心的结果在手，作者试图在制药相关的背景下，参照Aryl Halide信息库的反应改进基准。该库是药物化学中常见的复杂类药物化合物的典型类型，包含一系列(杂)芳基卤化物，被认为对金属催化的交叉偶联具有固有的挑战性。当评估反应库与非活性酸的比较时，作者发现酞酰亚胺有突出的影响。18种芳基卤化物中有11种表现出了主要的性能改善，总体平均产率提高了两倍，从7.7%提高到29.4% (图3A)。失效的化合物包括游离羧酸(化合物X7和X9)和芳基氯化物(化合物X16到X18)，这些底物不在该转化的范围内。结果表明，脱羧芳基化是对文库进行评估的最成功的偶联反应。

受上述结果的鼓舞，作者将目光投向使用邻苯二胺添加剂来评估反应的新范围。在纳摩尔尺度上，对384种小型的、与药物相关的芳基溴进行了高度多样化的排列，并与一种复杂的、非活性的异戊二烯酸衍生物进行了评估。为了衡量酞酰亚胺添加剂的合成效用，作者使用带电气溶胶检测(CAD)来确定每个反应的产率。根据之前的工作，选择10%的反应产率作为通过质量定向微分离的产品的潜在分离性的阈值。

对于邻苯二酰亚胺，超过典型分离阈值的化合物数量增加了一倍以上，从70到187 (图3B)。许多种类的溴都有显著的改进，包括六元环体系(芳基溴、吡啶和嘧啶)，五元杂环体系(吡唑、咪唑和噻唑)，以及[6,5]-和[6,6]-杂环体系(吲哚、氮-吲哚、苯并咪唑和喹啉)。此外，酞酰亚胺改善了反应的官能团相容性，允许极性基团的存在，如1,2-二醇、酚和氨基吡啶。

接下来，作者在纳摩尔尺度上研究了384种化学不同的相关羧酸对结构复杂的信息源化合物X1、X2和X13的作用范围(共1152种组合)。邻苯二酰亚胺添加剂对一系列伯羧酸产生了重要的改善，包括α醚、α硫醚、苄基，以及最值得注意的非活性酸，后者代表了整个反应的一般性的关键进步，因为它们以前只具有很窄的耐受性(图3B)。一系列环羧酸也得到了进一步的改善，包括活性的和非活性的四元环、五元环、六元环和七元环。一系列非环羧酸的产量也得到了提高，20个受保护的氨基酸中有19个在酞酰亚胺存在的情况下成功地进行了交叉偶联，包括天冬氨酸和谷氨酸的潜在位点。最后，在酞酰亚胺的存在下，反应的整体官能团相容性明显增强。具有一系列功能的底物，包括酚、醛、芳基氯化物和β-醇，在添加剂的作用下表现得明显更好。总的来说，产物的产率大于10%的反应数量从212个增加到516个，整个装置的反应CAD产率增加了两倍以上。本研究中观测到的芳基溴和酸范围的改进，在现实环境中，应该对合成中脱羧芳基化的普遍性产生很大的影响。

有了这些显著的改进，作者接下来试图利用已发现的酞酰亚胺效应，对未来Ni金属光氧化还原进展产生有用的基本机制见解。作者首先重点阐明了酞酰亚胺如何将非活性酸转变为有能力的偶联配体。评估模型体系的反应进展(无邻苯二胺时产率为23%，有邻苯二胺时产率为81%)，作者观测到在无邻苯二胺时芳基溴的完全消耗和大量的原脱卤反应。相反，在酞酰亚胺的存在下，抑制原脱卤和期望交叉偶联产物的主要形成。作者假设邻苯二酰亚胺阻止了中间氧化加合物(OAC)的分解，这是原卤化反应最可能的来源。

图3

为了研究在反应中假设的Ni-芳基配合物和酞酰亚胺之间稳定相互作用的可能性，作者试图模拟在与反应相关的条件下形成这样一个配合物。Ni(II)预催化剂在羧酸、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG)和芳基溴存在下，通过滴加(Cp*)2Co还原(图4B)。作者发现，在邻苯二酰亚胺钾的存在下，形成的OAC可以持续几个小时[通过19F核磁共振(19F NMR)表征确定]，而在没有邻苯二酰亚胺的情况下，作者只得到了原脱卤和还原均偶联产物。观测到的OAC的身份随后通过独立合成得到确认。

分离出的配合物3具有相当的稳定性，这与缺少芳基配体邻取代基的OACs典型的快速分解形成了鲜明的对比。配合物3在二甲亚砜(DMSO)和二氯甲烷(DCM)中在黑暗中至少稳定24小时，在DMSO中光照下仍能稳定2小时。在与反应相关的条件下，作者发现当添加过量的酞酰亚胺钾来阻止羧酸盐交换配体时，分解被阻止。因此，酞酰亚胺可能通过保持配合物3的配位饱和来排除典型的分解途径。尽管具有这种固有的稳定性，配合物3完全能够捕获自由基，并进行还原消除，形成所需的交叉偶联产物。在等摩尔的(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6和过量的羧酸、BTMG和酞酰亚胺钾的存在下，光照配合物3可得到所需的交叉偶联产物，产率为67%。

然后作者开始探讨配合物3对反应本身的重要性。对活性酸(N-苄基羰基-脯氨酸)和非活性酸(环戊酸)在邻苯二酰亚胺存在下的反应进展的评估表明，总的来说，非活性酸的反应更慢(图4B)。Stern-Volmer分析显示，两种酸之间的光催化剂猝灭速率存在明显差异(图4B)。非活性酸的较慢猝灭不仅导致烷基自由基的形成较慢，而且还导致还原Ir光催化剂的形成较慢。因此，作者推断这导致了Ni的缓慢还原和OAC的缓慢形成。低稳态浓度的烷基自由基和OACs转化为较慢的自由基被Ni捕获的速度，这使得它可以被单一分子的OAC分解途径所取代。因此，稳定OAC应该有利于非活性酸，因为它排除了分解途径，延长了成功捕获自由基的时间。在没有邻苯二胺的情况下，光核磁共振实验(使用环戊酸)显示没有OAC的19F NMR信号。当在酞酰亚胺存在的情况下重复该实验时，观测到一个新的19F NMR信号，与配合物3获得的信号相匹配，表明OAC的稳态浓度显著增加(图4B)。这进一步支持了作者的假设。

沿着另一条探索路线，作者意识到富电子的芳基溴似乎在产率方面有特别强的提高，作者怀疑芳基基团的电子性质与邻苯二酰亚胺的作用之间存在相关性。在邻苯二胺缺失和存在的情况下进行了Hammett研究，以探究这一假设(图4C)。在没有酞酰亚胺的情况下，Hammett的ρ为1.57，这表明芳基溴的氧化加入有助于反应的总体速率。作者发现，酞酰亚胺的加入总体上提高了初始反应速率，特别是对富电子的芳基溴，ρ降低为0.56。作者在这里推断，酞酰亚胺一定对氧化加成有一些影响。

为了揭示酞酰亚胺在氧化加成中的具体作用，作者评估了存在和不存在酞酰亚胺时不同模型催化反应的进展(图4C，酞酰亚胺不存在时的产率为10%，酞酰亚胺存在时的产率为70%)。出乎意料的是，在没有邻苯二胺的情况下，反应在前100分钟内发生失活，达到了无效的固定状态，而在有邻苯二胺的情况下，反应稳定地完成。结合Hammett的数据，作者发现合理的假设是，催化活性的Ni能够进行氧化加成的逐步减少导致反应失活。因此，酞酰亚胺将通过使Ni回到循环中发挥作用。

为了探究再激活假设，对苯基溴和各种电子性质不同的芳基溴进行了竞争研究，以评估在邻苯二酰亚胺缺失和存在的早期时间点的产物比率。对于每一个芳基溴，作者发现当酞酰亚胺加入时，产物比例没有明显的变化(缺电子的4-溴苯并三氟化除外)。这与邻苯二酰亚胺可增加氧化加合态Ni的量的假设相一致，支持了所提出的再活化假设。

合理的假设是，失活可以归因于低价Ni低聚物的形成，这些低聚物在其低聚物形态中不容易氧化加成。对独立制备的二聚体[(dtbbpy)NiBr]2进行反应以验证这一假设(图4C)。对于先前使用的底物对，观测到二聚体的痕量产率，这证实了这个Ni物种本身在这个反应中是有能力的。在酞酰亚胺存在的情况下重复这个实验，得到了31%的产率，从而表明，至少在原则上，酞酰亚胺可以将未反应的多聚体还原为单体的催化活性状态。已经报道了稳定的(bpy)Ni(I)-酞咪唑配合物，支持了这一假设。

综合前面的观测结果，作者推断，在失活反应中加入邻苯二酰亚胺应该导致催化剂的活化和产物生成的恢复。邻苯二酰亚胺应能分解任何已形成的非活性多聚体物种，从而实现反应的周转运行。与作者的假设一致，当酞酰亚胺被掺杂到这样的反应中，作者观测到几乎完全的再激活和稳定的周转运行(图4C)。

图4

总的来说，作者认为酞酰亚胺以两种不同的机制方式起作用。首先，酞酰亚胺作为配体影响Ni-芳基配合物的稳定性，它阻止了原脱卤和芳基的复分解途径。这也解释了非活性酸被纳入这种转化范围的原因，在这种转化过程中，OAC寿命的增加抵消了这些酸固有的较低的有效自由基浓度。此外，当使用富电子的芳基溴时，由于循环上Ni催化剂的有效浓度降低，反应发生可逆失活。这可能是由于低价Ni络合物聚集而形成的非循环、不活泼的多聚物。邻苯二酰亚胺能够重新激活活性Ni多聚物，从而提高催化活性Ni的浓度，从而使催化循环得到有效的周转运行。作者不排除酞酰亚胺在该反应中的进一步作用，目前正在进行更多的机制研究。酞酰亚胺对Ni催化交联反应的影响也在进一步研究中。

总之，通过鉴定邻苯二酰亚胺是一种有益的脱羧芳基化添加剂，作者能够从原料化学品中开发出一种普遍的转化，从而可靠地形成C(sp2)-C(sp3)键。这种改进在项目开始不到一年的时间内就实现了，这突出了附加映射的加速特性。此外，作者利用发现的邻苯二酰亚胺效应，从传统机制研究无法达到的角度拓宽了对Ni催化交叉偶联的机制理解，这突出了这种方法的正交性。作者认为，使用酞酰亚胺作为添加剂，以及本文报道的反应概括和机制阐明的方法，将迅速被采纳并影响现代有机合成。