蔡瑁字德珪，襄阳蔡州人。东汉末年荆州名族，蔡讽之子，姑母（蔡讽之姐）是太尉张温之妻，长姐与二姐先后嫁给黄承彦与刘表成为继室。初平元年（190年），刘表代王睿为荆州刺史，当时江南宗贼兴盛，蔡瑁协助刘表平定荆州，仕奉刘表期间，历任江夏、南郡、章陵等诸郡太守，刘表获得汉廷封赐镇南将军时担任其军师。刘表病亡后，拥护刘琮继位，在公元208年曹操挥军入荆州时，与蒯越共同迫刘琮降伏曹操，尔后仕入曹操麾下，历任从事中郎、司马、长水校尉，封爵为汉阳亭侯。

蔡瑁，出身南郡襄阳县有力豪族蔡氏，姑母是东汉太尉张温之妻，长姐与二姐先后嫁给黄承彦与刘表成为继室，蔡瑁少年时与曹操交好。

初平元年（190年），刘表代王睿为荆州刺史，当时江南宗贼兴盛，刘表为平定江南，曾和襄阳蔡瑁及南郡蒯越、蒯良一起商议平定江南的计策。

仕奉刘表期间，历任江夏、南郡、章陵等诸郡太守。初平三年（公元192年），刘表获得汉廷封赐为镇南将军，其后蔡瑁则被刘表任命为“镇南将军军师”。

刘表初以长子刘琦之相貌与自己甚为相像，十分宠爱他，但后来刘表次子刘琮娶蔡夫人的侄女为妻，蔡夫人因此爱刘琮而恶刘琦，常向刘表进毁琦誉琮之言。刘表宠耽后妻，每每信而受之。蔡瑁和张允同样得幸于刘表，亦与刘琮相睦。

刘表个蔡夫人打算将刘琮立为继承人，而蔡瑁、张允则为其党羽。刘琦因蔡氏的中伤而失宠，最终依从诸葛亮的计策请求出镇江夏，刘琮因着兄长失宠和蔡氏的影响，很受父亲的宠爱，亦打算让他接手荆州。刘琦和刘琮兄弟之间亦因而生了仇隙。刘琦不自宁，在诸葛亮建议下，向刘表请求出任江夏太守。此外《三国志·先主传》的注引《世语》记载刘备在荆州时，蔡瑁和蒯越企图在刘表宴请刘备时谋害刘备，但最后没有成功。

建安十三年（208年），曹操率领大军南征，刘表病重，刘琦从江夏回襄阳来探视。蔡瑁、张允恐怕他与刘表相见，触动父子感情，刘表可能会立刘琦为继承人，于是就对刘琦说：“将军委派你镇守江夏，责任十分重大。如今你擅离职守，你父亲见到你一定会生气。伤害亲人的感情，增重他的病势，不是孝顺之道。”他们把刘琦关到门外，不许他与刘表见面，刘琦只好流着眼泪离开。刘表去世后，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。

同年九月，曹操抵达新野，蔡瑁与蒯越共同迫刘琮降伏曹操，尔后仕入曹操麾下，历任从事中郎、司马、长水校尉，封爵为汉阳亭侯。

曹操夺取荆州后到襄阳，亲访蔡瑁，入其私室，呼见其妻子，说和蔡瑁是故交，并曾共见过梁孟星。今日再相见，实乃幸会。

在小说《三国演义》里，蔡瑁久事刘表，其姐为刘表后妻，是以蔡瑁以亲见任。孙坚曾因暗匿玉玺，先与刘表结怨；蔡瑁被遣出阵，却被坚将黄盖以铁鞭击中护心镜而败走。后刘表复与孙坚接战，谋士蒯良劝表稳守，蔡瑁却执意迎战，结果又为孙坚大将程普所败。刘备依附荆州时，蔡瑁深忌刘备，设计欲于宴会上刺*，又作反诗嫁祸于刘备，但是都没有成功。刘表死后，蔡瑁立刘琮为继，又大力劝其降曹，并*掉进忠言的李珪。降曹后因深通养练水军之法，被封为镇南侯水军大都督，深为周瑜所忌。于是周瑜设反间计，利用前往东吴刺探军情的蒋干，向曹操献上蔡瑁和张允阴谋反叛的报告，曹操一时没有分别其真伪，就召唤蔡瑁、张允二人前来，蔡瑁、张允二人不知其意，被曹操令武士推出去斩首。后来曹操才知道中计，但为时已晚。蔡瑁及张允被曹操误*是曹操在赤壁之战中失败的原因之一，使之没有一个善统水军的将领，同时也令荆州军团的忠诚度减低。