故事叙述继《生化危机5惩罚》3个星期后，唯一的幸存者艾莉丝遭威斯克背叛导致全军覆没。

幸存的她遇见人形智能电脑“红后”得知保护伞公司研发了一种能解开一切病毒的解药。但必须在48小时回到恶梦开端的拉昆市，在那里保护伞公司正在集结军队打算给予幸存的反抗者们致命一击。

失去超能力的艾莉丝与老友克莱儿等人联手，来对抗其僵尸与新的变种怪物，以守护仅存的希望、拯救人类。

正获得解药之际，艾莉丝终于解开自己的身份。