自从永历帝被孙可望接到安龙后，一直过着寄人篱下的生活。孙可望自居贵州省城，大造宫殿，设立文武百官 ，开始的时候还遵守永历帝的名号，后来的行为和皇帝无异 。朱由榔为了保住帝位，与大学士吴贞毓密谋，派使臣往广西召李定国护驾。公元1653年（清顺治十年、明永历七年）十一月，李定国接密敕后，表示：“只要我李定国活一天，就不会让陛下受到屈辱，希望陛下暂时忍受，我这就去救驾，我宁可背负孙可望，也不会背负陛下。” 并告知俟恢复粤东，即来迎驾 。不料文安侯马吉翔为讨好孙可望，将此事具告。孙可望便以“欺君误国，盗宝矫诏”的罪名，处死吴贞毓等十八名大臣。从此，孙可望更加跋扈，为防备李定国返滇，派刘镇国、关有才屯兵田州（广西田阳），加以阻止。

新会之战的失败，也使李定国无法在两广发展。中书金公趾（即金维新）便以《三国演义》中诸葛亮翦除奸雄的故事，劝他回师滇黔。公元1655年（清顺治十二年、明永历九年）永历帝又一次派使臣赴南宁告孙可望“僭逼”之事。李定国接血字诏书，伏地痛哭不能起，表示誓死为永历帝铲除奸逆，恢复江山 。此时洪承畴正用“两粤合剿”之策 ，全力压缩南宁，李定国备受威胁，于是他决计回黔。第二年正月，李定国火速赴田州，守军听说大西军来了，要不逃跑，要不归降 ，关有才、刘镇国逃跑。孙可望为长期控制永历帝，又立即派出白文选迁永历帝于贵阳。白文选不满此举，便以“舆徒不集”为理由，拖延移跸时间。正月二十二日，李定国至安龙，于永历帝相见，君臣相抱持痛哭 ，李定国密誓效命，背出所刺“尽忠报国”四字给南明朝廷大臣，大臣们都说道李定国是大忠臣。经商议，决定迁朝廷入滇。

当时，刘文秀和孙可望亲信王尚礼、王自奇、贺九仪等均驻云南，兵力合共五万。二月十一日，李定国抵曲靖，云南守将议论要以兵拒。刘文秀私下会李定国说：“我们认为孙可望是董卓那样的人，但是就算诛*了孙可望，也难免会出现像曹操那样的。” 李定国指天为誓，决不学孙可望。于是两人合计，迎驾本来是孙可望的意思，现在要单独去做了 ，瞒住孙可望亲信，平安入滇。永历帝改昆明为”滇都”，封李定国为晋王，刘文秀为蜀王，白文选为巩国公，所有大事都归李定国处理 。

李定国虽掌兵马大权，但是十分尊重永历帝，而且给永历帝的钱粮也颇为丰富 ，但是用人不当，金维新被授予吏部侍郎兼都察院，导致内讧四起 ，马吉翔则大力拍李定国的马屁 。永历朝的腐败之气已在腐蚀着李定国。

但对待孙可望，李定国仍从抗清大局出发，希望和解。他曾请刘文秀拿着敕书请孙可望回来 ，遭拒绝，又送孙可望妻子归黔，仍未达和解。他还不甘心，公元1657年（顺治十四年、明永历十一年）五月，派白文选入黔议和，孙可望竟扣押了白文选，而且把他的部队也给扣住了 。又派孙可望旧部张虎去说情，临行永历帝赐虎金簪给张虎，令张虎从中开导孙可望。张虎两面三刀，见孙可望谎称道：”永历帝赐给我金簪，让我*你。“ 孙可望大怒，联络王自奇、王尚礼、关有才为内应，内战终于由孙可望挑起。

大西军绝大多数将士反对内战，孙可望部将马进忠、马宝、马惟兴密谋帮李定国，一致要求还白文选兵权。孙可望不知是计，便任命白文选为征逆招讨大将军，马宝为先锋，自己另率一军随其后，合兵十四万，以“清君侧”之名出师。

九月，孙可望部队抵交水（云南沾益），李定国、刘文秀领五万人抵挡，因兵力悬殊，人心浮动。这时白文选来告诉李定国：“赶快去出兵迎战，他们已经都准备好了，迟了我们会吃亏的。“李定国才下了交战决心。孙可望估计昆明空虚，又派马宝、张胜前往偷袭，与王尚礼里应外合，马宝又告李定国。九月十九日，双方在交水河畔会战，白文选率铁骑直冲马惟兴营，马军却掉头冲向孙可望营。孙可望大惊失色喊道：“怎么诸将都叛变了”，然后落荒而逃。李定国挥师前进，孙可望的各营将士都大喊“迎晋王”，孙可望大败 。刘文秀、白文选追孙可望溃卒，李定国还师昆明，结果马宝反正，张胜被擒，王尚礼自尽，内战平息。

孙可望倒行逆施，众叛亲离，从者仅数十骑，所过镇将皆闭门不纳 。时冯双礼守贵州，佯装追兵到，孙可望携妻子财宝投降洪承畴。清廷封他“义王”，但又戒备他，于公元1660年（顺治十七年）十一月，借围猎之机，将他射死 。