作者：岳爽 刘辉国

单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科

引用本文:岳爽, 刘辉国. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与上气道扩张肌的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(7) : 661-664. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200721-00827.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种临床常见的睡眠呼吸障碍性疾病，发病率正在逐年上升。上气道扩张肌结构和功能异常是OSAHS的重要致病机制之一。大量研究发现，OSAHS引起的慢性间歇性缺氧（CIH）、高碳酸血症、睡眠片段化可通过各种机制影响上气道扩张肌的结构和功能，形成恶性循环加重病情。因此，本文现就OSAHS与上气道扩张肌的相互关系及可能的机制综述如下。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种临床常见的睡眠呼吸障碍性疾病，在普通人群中的发病率为9%~38%^［1］。其主要表现为睡眠期间反复发生的上气道部分或完全性狭窄或塌陷，可导致频发的低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，与心血管系统疾病、神经认知障碍等的发生有关^［2］，严重影响了患者的生活质量和寿命。

上气道扩张肌结构和功能异常是OSAHS的重要致病机制之一。大量研究发现，OSAHS引起的慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）、高碳酸血症、睡眠片段化可通过各种机制影响上气道扩张肌的结构和功能，形成恶性循环加重病情。目前，关于OSAHS与上气道扩张肌的相互作用关系及作用机制尚无定论，现就二者的相互关系及可能的机制综述如下。

一、上气道扩张肌结构和功能

在整个呼吸道中除了气道两端（鼻孔和肺内的小气道），咽腔是唯一可塌陷的部位。因此咽部扩张肌对维持上气道通畅十分重要，其活性和功能的异常参与OSAHS的发病。上呼吸道扩张肌依据其功能大致分为4群：调节软腭位置的肌肉、调节舌位置的肌肉、调节舌骨位置的肌肉和调节咽后外侧壁位置的肌肉。其中颏舌肌作为上气道中最大也是最主要的扩张肌，被广泛研究。

上气道扩张肌属于骨骼肌的一种，具有独特的代谢和收缩特性。最近研究根据收缩蛋白肌球蛋白重链的亚型将骨骼肌纤维分为：Ⅱ型（慢氧化型）、ⅡA型（快速氧化型）、ⅡBⅡX型（快速糖酵解型）^［3］，Ⅰ型肌纤维具有较高的氧化代谢能力，抗疲劳能力较强，ⅡA型肌纤维具有中等的抗疲劳能力，而ⅡB、ⅡX型肌纤维易疲劳。肌肉细胞90%以上的能量来自有氧途径，因此，氧浓度的改变将严重影响骨骼肌的稳态。

二、OSAHS患者的上气道扩张肌改变

OSAHS患者的上气道扩张肌出现慢肌纤维向快肌纤维转变和肌疲劳增加。Dong等^［4］对OSAHS患者的术后标本研究发现，与对照组相比，OSAHS患者的腭咽肌出现肌纤维肿胀和萎缩，胶原纤维增生，并且中度和重度OSAHS患者的Ⅰ型肌纤维（抗疲劳肌纤维）比例明显下降。Chen等^［5］的临床试验也证实OSAHS患者的腭咽肌中ⅡX型肌纤维增加，同时伴有Ⅰ型肌纤维下降。Ⅰ型肌纤维下降与肌疲劳增加和睡眠期间气道更易塌陷有关。持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗可缓解上述改变^［6］。在建立的CIH动物模型中，上气道扩张肌也出现了类似的肌纤维类型转变和功能障碍。McGuire等^［7］发现经CIH处理的大鼠颏舌肌Ⅰ型纤维减少，ⅡB型纤维增加，肌疲劳增加，而胸骨舌骨肌Ⅰ型和ⅡA型纤维均增加，ⅡB型纤维减少，肌疲劳减轻。

近年来一种新的观点认为，虽然上气道的解剖因素在OSAHS致病机制中至关重要，但在严重的OSAHS患者中最多起到三分之一的作用，神经肌肉调节机制占据非常重要的地位。大量临床研究表明，OSAHS患者的上气道扩张肌中存在神经损伤。Patel等^［8］对鼾症患者和OSAHS患者腭咽部肌肉组织学研究发现，弥漫性炎症改变和肌肉病变与神经病变的发生一致，他们认为上气道扩张肌的进行性神经病变可能与鼾症进展为OSAHS有关。Shah等^［9］发现鼾症患者和OSAHS患者的软腭组织中存在末端神经轴突变性和施旺细胞数目下降，并与代表OSAHS严重程度的呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）有显著相关性。

三、OSAHS引起上气道扩张肌改变的具体机制

1.CIH与氧化应激：在CIH引起的反复缺氧-再复氧过程中产生了大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），使氧化与抗氧化失衡，导致氧化应激的发生^［10］。尽管低水平的ROS与肌肉最佳收缩功能有关，但过量ROS及氧化应激会导致蛋白、脂类、核苷酸等发生氧化损伤，使肌肉收缩力量下降。氧自由基也可在不同的位置（收缩蛋白和钙通道受体等）干扰肌肉兴奋-收缩偶联^［11］。Shortt等^［12］的动物实验表明，CIH可引起膈肌ⅡB型肌纤维密度增加，氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽比值增加，而采用抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸）处理可逆转上述改变。Dunleavy等^［13］证明CIH与大鼠胸骨舌骨肌耐力下降有关，用丁硫氨酸亚砜（一种谷胱甘肽合成过程中的限速酶抑制剂）处理后肌耐力下降更显著，说明破坏内源性抗氧化防御系统会加剧CIH对上气道肌肉的损伤。Ding和Liu^［14］发现染料木黄酮可能通过胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2信号通路上调抗氧化酶活性来缓解颏舌肌疲劳。抗氧化剂可作为OSAHS的一种辅助治疗，其临床疗效有待进一步研究。

2.CIH与慢性炎症：大量证据表明，OSAHS患者可出现全身和上气道炎症水平升高且与AHI相关^{［15, 16］}。OSAHS患者的上气道炎症很大程度上与机械损伤和CIH引起过量ROS生成相关。其中，ROS可通过激活核转录因子NF-κB和激活蛋白（activator protein，AP-1）促进黏附分子和细胞因子等分泌，在炎症发生过程中起关键作用^［15］。Kimoff等^［17］发现重症OSAHS患者上气道术后组织标本中促炎性细胞因子、促纤维化性细胞因子和纤维结缔组织比例较轻症患者增加，提示上气道持续的炎症和修复可能最终导致以纤维结缔组织沉积为主的呼吸道重塑。上气道肌肉长期暴露于炎症环境中，引起组织结构和功能改变，最终导致肌肉收缩力受损。此外，持续暴露于炎症环境可引起上气道的纤维化性转变，通过减少腔内横截面积、改变组织顺应性、影响收缩和非收缩元件之间的机械耦合等多种方式影响气道通畅。

3.CIH与肌纤维类型转变：大量研究证实，CIH可引起上气道扩张肌肌纤维发生适应性改变，以Ⅰ型（慢纤维）向Ⅱ型（快纤维）转变为主，能量代谢从有氧代谢为主转化为无氧酵解为主，导致产能下降，继而影响肌肉活性。而乳酸等代谢副产物堆积，引起肌疲劳增加，破坏上气道肌稳定，从而容易出现塌陷。Pae等^［18］发现经10 h的IH暴露后，大鼠的颏舌肌肌纤维从ⅡA转变为ⅡB，且这种转变至少持续30 h，随着IH时间延长，肌疲劳增加。CIH引起上气道肌纤维类型转变的详细机制目前尚不清楚，有研究认为可能与低氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor，HIF-1α）参与诱导成肌细胞分化有关^［19］。Chen等^［5］的研究发现，雌激素可通过雌激素相关受体α介导慢肌纤维的表达增加，这也与女性OSAHS患者的低发病率相一致。

4.CIH与自噬和细胞凋亡：自噬是机体的一种保护机制，是将受损的细胞器及大分子物质通过溶酶体降解再利用的过程。缺氧和炎症因子可通过多种途径诱导自噬异常^［20］。自噬的异常激活可引起蛋白质过度水解，继而造成骨骼肌萎缩。de Theije等^［21］进行动物实验发现，缺氧动物趾长伸肌（以糖酵解为主）泛素化和自噬水平较比目鱼肌（以氧化代谢为主）升高，肌萎缩更明显，提示CIH引起的上气道肌纤维由Ⅰ型向Ⅱ型的转变，更易发生自噬和肌萎缩。此外，CIH引起大量ROS、炎症细胞因子产生，促进了细胞损伤和凋亡的发生^{［22, 23］}。Dong等^［4］发现，OSAHS患者腭咽肌细胞凋亡明显增加，促凋亡蛋白bax表达上调，且与OSAHS的严重程度呈正相关。

5.CIH与神经肌肉调控：机体间歇暴露于某种刺激后，运动神经元、神经及肌肉活性可持续增强，这种现象被称为长时程易化（long-term facilitation，LTF）。LTF是人体呼吸可塑性的主要形式，有利于保持上气道通畅并维持上气道功能状态的稳定，而间歇低氧是诱发LTF的最常见刺激。CIH诱导的上气道扩张肌呼吸LTF可能是OSAHS的一种代偿反应。Zou等^［24］的动物实验证实，CIH可以诱导颏舌肌皮质运动区LTF，且这种中枢代偿发生在颏舌肌活动增强之前。颏舌肌主要受舌下神经核调控，5-羟色胺和去甲肾上腺素共同参与舌下神经的放电活性。5-羟色胺可通过抑制TWIK相关的酸敏感钾离子通道-1（TWIK-related acidsensitive K channel，TASK-1）诱导慢兴奋。Li等^［25］发现，CIH引起舌下神经核5-羟色胺和TASK-1密度增加，而5-羟色胺_2A受体拮抗剂可以逆转CIH引起的TASK-1瞬时上调。然而，有研究显示CIH可能通过诱导上呼吸道运动神经元的氧化损伤，引起5-羟色胺能运动神经元的兴奋性降低^［26］。可能CIH的持续时间和严重程度不同，对神经调控的影响也不同。

6.高碳酸血症和睡眠片段化与上气道扩张肌：二氧化碳是强有力的呼吸中枢兴奋剂，而长时间严重的二氧化碳潴留会引起中枢化学感受器的适应，产生呼吸中枢抑制和麻醉效应。OSAHS患者的低氧常伴高碳酸血症，McGuire等^［7］发现CIH伴高碳酸血症引起颏舌肌疲劳增加，胸骨舌骨肌疲劳减轻，而在既往研究中，CIH增加了颏舌肌和胸骨舌骨肌疲劳，提示高碳酸血症在一定程度下可起到缓解肌疲劳的作用。Marillier等^［27］发现，低氧和高碳酸血症引起OSAHS患者的脑血管反应性下降，导致大脑氧合障碍和运动耐受性受损，而8周的CPAP治疗对脑血管反应性下降没有任何改善。

OSAHS患者的低质量睡眠被认为会增加上气道的塌陷性，从而形成恶性循环。上气道扩张肌的反应性降低可能是睡眠剥夺导致呼吸肌塌陷的一种机制^［28］。这个结论主要来源于早期的睡眠剥夺实验，即一整晚的睡眠剥夺会降低呼吸肌对高碳酸血症的反应^［28］。睡眠片段化作为OSAHS的主要特征，但目前关于睡眠片段化与上气道扩张肌的研究较少。最近Cori等^［29］发现，一整晚的睡眠剥夺或睡眠片段化都不会降低上气道扩张肌对吸气阻力负荷的反应及通气反应。这一研究结果与先前的相矛盾，可能与样本量较小、受试者年龄总体较年轻和检测方法不同等因素有关。此外，研究证实睡眠剥夺及睡眠片段化均会破坏神经元的可塑性，引起认知功能障碍^［30］。Tadjalli等^［31］证实，6 h的短期睡眠剥夺会降低OSAHS引起的呼吸肌LTF，引起呼吸运动可塑性下降。

四、CPAP治疗对上气道扩张肌的影响

CPAP是中重度OSAHS患者的标准临床治疗方法。CPAP主要是对上气道提供一种物理性的压力支撑，从而防止睡眠期间的气道塌陷和抵消CIH的影响。大量研究显示，长期CPAP治疗能够改善OSAHS患者气道和全身的炎症及氧化应激水平，但短期CPAP治疗的疗效尚存在争议^［32］。Carrera等^［6］证实，CPAP治疗1年可改善OSAHS患者颏舌肌出现的Ⅱ型肌纤维比例增加和肌疲劳增加。在几项研究中，CPAP的治疗依从性约为70%^［33］，对于依从性较差和不耐受的患者急需寻找新的替代疗法。

五、其他治疗措施

对于OSAHS急需寻找新的适用于临床且简便易行的治疗方法，尤其是针对每位患者的精准治疗方法。介于上气道扩张肌在OSAHS致病机制中的重要地位，近年来有学者尝试通过上气道肌群训练（包括舌肌、颏舌肌、口咽训练和声乐训练等）来治疗OSAHS，可改善OSAHS患者的症状及相关并发症^［34］。Ye等^［35］发现对伴有中度OSAHS的卒中患者进行6周的口咽肌训练后，OSAHS患者的AHI、觉醒指数、最低氧饱和度及睡眠质量均有改善，磁共振成像显示口咽肌训练后患者的软腭长度缩短，软腭后区面积增大。

颏舌肌在维持上气道的开放中起关键作用，而颏舌肌主要受舌下神经支配。因此，舌下神经刺激作为一种新疗法用于OSAHS的治疗。多项临床研究显示，舌下神经刺激可预防咽部塌陷，而无需将患者从睡眠中唤醒^［36］。此外，抗氧化剂可以作为一种重要的辅助疗法来减轻CIH对上气道肌的损伤。

总之，上气道扩张肌在OSAHS的发生发展中起到了至关重要的作用。OSAHS引起的CIH、高碳酸血症和睡眠片段化通过上述多种机制与上气道扩张肌交互影响，形成恶性循环加重病情。针对其分子机制中的特异靶点研发相应药物辅助CPAP治疗及寻找新的个体化的精准治疗，将成为我们今后的主要努力方向。相信在不久的将来，随着基础与临床研究的深入，可为OSAHS患者的发病机制和临床治疗研究提供新的视角。

参考文献（略）