转自《国际糖尿病》
2型糖尿病（T2DM）发病率、死亡率高，社会经济影响大，目前全球有4.25亿糖尿病患者，比2015年增加了1000万；此外还有3.5亿多糖尿病高危人群。预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者。
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糖尿病神经病变，包括心血管自主神经病变（CAN），是1型和2型糖尿病的常见并发症，导致高死亡率和发病率[1]。由于急性心肌梗塞和猝死，有CAN诊断的患者心血管死亡风险居高不下[2]。
尽管CAN是T2DM患者病程中的一种重要的并发症，并且美国糖尿病协会（ADA）建议对其进行筛查，但目前它在研究中表现出高度的变异性[3]。在糖尿病控制与并发症试验（DCCT）中发现其发生率接近2.5%[4]；在牛津社区糖尿病研究中，1型糖尿病（T1DM）患者解剖学检查结果异常的发生率为20.9%，2型糖尿病（T2DM）患者为5.8%[5]。在DiaCAN7研究中，647例T1DM患者中CAN患病率为16.8%，524例T2DM患者中CAN患病率为22.1%。尽管流行病学调查结果具有高度的异质性，但众所周知，随着年龄、糖尿病持续时间增加和血糖控制不足，CAN的患病率会增加。CAN的晚期有相当高的发病率和死亡率，伴有体位性低血压、运动不耐受、术中不稳定性增加、无症状心肌梗死和猝死等一系列症状[1]。我们将介绍CAN的发病机制、临床特征、诊断、预后和可能的治疗方法。
发病机制
控制速度和行为表现的主要过程是由自主神经支配的。它需要根据微环境的变化改变速度。在持续性高血糖的情况下，神经功能障碍首先影响主要神经和末梢神经，然后影响近端神经。迷走神经是引起75%副交感神经活动的主要神经，同时也是最常受损的神经。因此，CAN的最初表现可能涉及副交感神经功能障碍，而交感神经系统以异常为主[8]。
心血管自主神经功能障碍的确切机制尚不清楚。高血糖会增加蛋白质糖基化，并导致组织中晚期糖基化终产物（AGEs）的逐渐增加。AGEs与其受体RAGE的结合会造成慢性炎症和组织损伤，破坏了自主神经控制的机制。同时，神经-心血管自主神经功能障碍引起心肌炎症，使组织兴奋性增加，进而诱导微血管内皮功能障碍和间质纤维化[9,10]。
诊断
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心率变异性（HRV）
CAN诊断的最早表现是心率变异性降低。心跳的不均匀性是由交感神经和副交感神经活动之间的平衡来调节的，以满足基础代谢率。健康人的HRV很高。HRV的降低程度与T2DM的严重性和持续时间有关[11] 。
对于诊断，ADA工作组建议对24小时动态心电图结果中的心率变异性进行分析[12]。HRV指标包括：RR间期；记录过程中所有正常RR的标准偏差（SDNN）；全部RR间期差异平均值的平方根(RMSSD)；与上一个间期相比，差异超过50毫秒的NN间期所占百分比（pNN50）。RMSSD以及pNN50与高频电位（0.15-0.4赫兹）相关，因此与副交感神经活性相关，而SDNN与低频电位（0.04-0.15赫兹）相关，反映了压力感受器活性，它是有关交感神经和副交感神经活性的指标[2,13]。使用24小时动态心电图进行CAN诊断需要以下六个参数至少两个异常：SDNN<50毫秒，RMSSD<15毫秒，pNN50<0.75%，LF<300毫秒率[1] ，HF<300毫秒[1,14,15]。
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Ewing试验
这是最经典和最经济的诊断方法，具有很高的结果重现性[15]。我们需要通过五个标准化测试来评估CAN，其中三个测试用于副交感神经评估：心率对深呼吸（E/I比）、对直立位置（30s/15s比）和对Valsalva动作的反应。另外两项测试评估交感神经功能：上升和握力时动脉压的变化。测试的结果为0（标准）；0.5（模糊不清）；1（异常）。评分≥2分将患者分为CAN [16]。
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心率紊乱
心率紊乱是Schmidt等人于1999年首次提出的一种诊断方法[17]。它包括两个分析：湍流（TI）和湍流斜坡（ST）的开始，这两个分析数据都是从24小时动态心电图记录中提取的。它反映了单心室异位搏动（VBP）后被重置的窦循环的波动[17]。TI表示窦性心律的初始加速，ST表示窦性心律的后期减速阶段。当TI大于0或ST小于2.5 ms/RR时，诊断为CAN [15]。
临床特征
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运动不耐受
自主神经功能紊乱可能导致运动不耐受，运动期间心率和动脉压不均衡增加，心脏收缩时容积减少，且容积恢复缓慢。
最近发现静息时的心动过速（心率约为每分钟100次或者更高）反映了交感神经张力的相对增加，这与副交感迷走神经损伤相关。但是，之前必须排除贫血、脱水和甲状腺机能亢进等混杂因素。对中等强度的运动、压力或困倦没有反应，患者一直维持在固定心率，表明心脏几乎完全失神经支配，是严重CAN的一个观察指标[18,19]。
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体位性低血压
一些T2DM患者可能出现直立性低血压，即收缩压降低20 mmHg以上，舒张压升高10 mmHg以上，这一现象的存在说明已有较严重的CAN。它是由于血管运动失去交感神经的支配，导致周围血管网的血管收缩能力降低。与直立性低血压相关的症状包括视觉变暗、身体虚弱，在更严重的情况下，直立时出现晕厥。这些状况可能会因一些药物而加重，如利尿剂、血管扩张药和三环抗抑郁药[10,16]。健康人在睡眠时动脉压降低。CAN患者在24小时血压监测图中可出现夜间动脉压小幅下降（低于10%），导致左心室肥大，这是一种致命或非致命的情况[20]。
3
影像学检查
间碘苯甲胍（MIBG）是一种非代谢标记物，类似于去甲肾上腺素，可用于评估后神经节神经纤维。有几项研究表明，CAN患者的MIBG摄取减少。另外，一些研究表明，与自主测试相比，使用MIBG测量敏感性更高[21]。当出现CAN时，MIBG闪烁扫描法显示MIBG摄取较低，特别是在左心室后段和下段，晚期CAN时完全没有MIBG摄取。
预后
一项对2900多例患者的meta分析显示，具有CAN的糖尿病患者的10年死亡率为30.4%，而没有CAN症状的患者死亡率为13.4%[9]。Whitsel等科学家证明，有CAN并发症的患者存在QT间期延长的显著风险，而QT间期延长与猝死有关[22]。meta分析显示，糖尿病合并CAN患者QT间期延长的风险增加2.3倍。
另一位科学家Diad的研究显示，无临床症状T2DM患者有22%的概率发生无痛性心肌缺血，而CAN是对这一病理过程重要的预测因素。此外，在运动时，即使心肌缺血已经发生，糖尿病合并CAN患者可以延迟心绞痛疼痛的发作，而其易长期心肌缺血[24]。
一些试验表明，对于T2DM患者来说，猝死是第一个或第二个常见的死亡原因。作为例子来说，我们可以提到Tecos研究的子分析，该研究表明猝死是心血管源性死亡的主要原因（27%），其次是AMI/CVA（21%）和心力衰竭（12%）[25]。在Empa-REG这研究中，猝死也是心血管源性死亡的主要原因（29.9%）[26]。在Savor-Timi 的研究中，45%心血管疾病导致的死亡是猝死[27]。因此，必须积极调查T2DM患者是否存在CAN。
治疗
对CAN患者进行干预或者想改善患者预后的最佳机会是早期诊断。非药物治疗，包括减轻体重和改善胰岛素抵抗，因为这两者都与交感神经亢进有关，同时运动强度必须低到中等[29]。药物治疗，如ACE抑制剂和β-受体阻滞剂，可有助于减轻CAN症状[3,30]。仅以改善交感神经系统的活动为重点的治疗方法仍然需要进一步的研究，如（1）过度刺激迷走神经；(2）肾交感神经切除；（3）颈动脉体切除；（4）电刺激压力感受器。
两类用于T2DM治疗的药物:钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)[26]，它们的药理机制与冠状动脉疾病不太相关，但可以降低心血管疾病死亡率,各自的代表药有恩格列净和利拉鲁肽。在Empa-REG的一项非预先指定的分析中，结果显示：在出现致命心血管事件的患者中，安慰剂组137例（5.3%），而接受10 mg/d恩格列净治疗的患者有90例（3.8%），接受25 mg/d恩格列净治疗的患者有82例（3.5%）；而这其中安慰剂组38例患者猝死，10 mg/d恩格列净组30例患者猝死，25 mg/d恩格列净组23例患者猝死。因此，猝死占安慰剂组所有死亡原因中1.6%，而恩格列净治疗组这一数值为1.1%，这意味着恩格列净组猝死的死亡降低了31.25%。动物研究也已经证实了SGLT2i在降低交感神经兴奋性方面的作用。在另一项未预先指定的Leader子分析中[31]，安慰剂组有278例患者最终死亡，而治疗组有219例患者最终死亡。其中，安慰剂组74例（1.6%）患者猝死，利拉鲁肽组51例（1.1%）患者猝死，利拉鲁肽组猝死死亡率降低31.25%。因此，这两类药物，SGLT2i和GLP-1RA，被认为可能降低猝死的发生率，这也许是由于它们至少部分对自主神经系统的作用。
总结
CAN是一种重要的诊断，我们可根据ADA推荐的筛选试验进行筛选，对T2DM患者进行早期诊断。Ewing试验是CAN诊断的黄金标准。参考值随年龄变化。单一测试结果异常说明患CAN的可能性较高，两个或两个以上的测试结果异常则可以明确诊断为CAN。由于CAN对T2DM患者的预后影响大，CAN合并T2DM的患者发生猝死和心肌梗死的风险及其治疗都不容忽视。
参考文献
1. Yun JS, Park YM, Cha SA, Ahn YB, Ko SH. Progression of cardiovascular autonomic neuropathy and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):109.
2. Benichou T, Pereira B, Mermillod M, Tauveron I, Pfabigan D, Maqdasy S, et al. Heart rate variability in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2018;13(4):e0195166.
3. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017;40(1):136-54.
4. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Group TDC and CTR. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Ann Intern Med. 1995;122(8):561-8.
5. Neil HA, Thompson AV, Thorogood M, Fowler GH, Mann JI. Diabetes in the elderly: the Oxford Community Diabetes Study. Diabet Med. 1989;6(7):608-13.
6. Ziegler D, Gries FA, Mühlen H, Rathmann W, Spüler M, Lessmann F. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete Metab. 1993;19(1 Pt 2):143-51.
7. Ziegler D, Strom A, Kupriyanova Y, Bierwagen A, B?nhof GJ, Bódis K, et al. Association of lower cardiovagal tone and baroreflex sensitivity with higher liver fat content early in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1130-8.
8. Axelrod S, Lishner M, Oz O, Bernheim J, Ravid M. Spectral analysis of fluctuations in heart rate: an objective evaluation of autonomic nervous control in chronic renal failure. Nephron. 1987;45(3):202-6.
9. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2003;26(6):1895-901.
10. Fisher VL, Tahrani AA. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus: current perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes. 2017;10:419-34.
11. Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM, et al. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study. Diabetes Care. 2001;24(10):1793-8.
12. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Eur Heart J. 1996;17(3):354-81.
13. Otzenberger H, Gronfier C, Simon C, Charloux A, Ehrhart J, Piquard F, et al. Dynamic heart rate variability: a tool for exploring sympathovagal balance continuously during sleep in men. Am J Physiol. 1998;275(3 Pt 2):H946-50.
14. Balcioğlu S, Arslan U, Türkoğlu S, Ozdemir M, Cengel A. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with type 2 diabetes mellitus with versus without cardiac autonomic neuropathy. Am J Cardiol. 2007;100(5):890-3.
15. Lin K, Wei L, Huang Z, Zeng Q. Combination of Ewing test, heart rate variability, and heart rate turbulence analysis for early diagnosis of diabetic cardiac autonomic neuropathy. Medicine (Baltimore). 2017;96(45):e8296.
16. Spallone V, Bellavere F, Scionti L, Maule S, Quadri R, Bax G, et al. Recommendations for the use of cardiovascular tests in diagnosing diabetic autonomic neuropathy. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(1):69-78.
17. Schmidt G, Malik M, Barthel P, Schneider R, Ulm K, Rolnitzky L, et al. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction. Lancet. 1999;353(9162):1390-6.
18. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-93.
19. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007;115(3):387-97.
20. Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. Cardiac autonomic neuropathy: risk factors, diagnosis and treatment. World J Diabetes. 2018;9(1):1-24.
21. Langen KJ, Ziegler D, Weise F, Piolot R, Boy C, Hübinger A, et al. Evaluation of QT interval length, QT dispersion and myocardial m-iodobenzylguanidine uptake in insulin-dependent diabetic patients with and without autonomic neuropathy. Clin Sci (Lond). 1997;93(4):325-33.
22. Whitsel EA, Boyko EJ, Siscovick DS. Reassessing the role of QT(c) in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2000;23(2):241-7.
23. Heller G V, Iskandrian AE, Wittlin SD. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD Study: a randomized controlled trial. Trial. 2010;301(15):1547-55.
24. Ambepityia G, Kopelman PG, Ingram D, Swash M, Mills PG, Timmis AD. Exertional myocardial ischemia in diabetes: a quantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of autonomic function. J Am Coll Cardiol. 1990;15(1):72-7.
25. Sharma A, Green JB, Dunning A, Lokhnygina Y, Al-Khatib SM, Lopes RD, et al. Causes of death in a contemporary cohort of patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: insights from the TECOS trial. Diabetes Care. 2017;40(12):1763-70.
26. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
27. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-26.
28.Bernardi L, Spallone V, Stevens M, Hilsted J, Frontoni S, Pop-Busui R, et al. Methods of investigation for cardiac autonomic dysfunction in human research studies. Diabetes Metab Res Rev. 2011;1-21.
29. Howorka K, Pumprla J, Haber P, Koller-Strametz J, Mondrzyk J, Schabmann A. Effects of physical training on heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy. Cardiovasc Res. 1997;34(1):206-14.
30. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(4):956-62.
31. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.
