肺鳞癌占非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）新发病例的30%左右。患者年龄大多在50岁以上，男性占多数，且有长期大量吸烟病史。鳞癌大多起源于较大的支气管，常为中央型肺癌。很多鳞癌患者会在病程中，或早或晚，容易出现咯血的症状。鳞癌的分化程度高低不一，但一般生长较为缓慢。鳞癌的病程较长，较晚发生转移，且通常首先经淋巴道转移，到晚期才发生血道转移。手术切除率较高，对放射及化学疗法的敏感度较低。
典型的鳞癌细胞大，呈多形性，胞质丰富，有角化倾向，核畸形，染色深，细胞间桥多见。电镜可见癌细胞间有大量核粒和张力纤维束相连接。鳞癌侵犯支气管黏膜，易脱落，痰中容易找到癌细胞。鳞癌有向管腔生长的倾向，常早期引起支气管狭窄甚至堵塞，导致肺不张或者阻塞性肺炎。
肺鳞癌相比肺腺癌治疗的效果较差，治疗方案选择较少，肺鳞癌具有独特的流行病学，临床病理学和分子学特征，如与吸烟密切相关，EGFR突变率、ALK的重排率较低等等，导致肺鳞癌靶向治疗效果往往不佳。鳞癌的治疗主要集中在化疗及免疫治疗领域。
- 化疗
ECOG1594研究是第一项比较第三代化疗药物联合铂类一线治疗非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）疗效的临床研究，其结果奠定了吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类作为肺鳞癌一线治疗标准化疗药物的地位。研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗非小细胞肺癌疗效相近，但在鳞癌亚组（288例），吉西他滨联合顺铂（GP）方案相比其他方案，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）最长，分别是4.4个月和9.4个月，具有微小的生存获益优势。
JMDB研究是一项比较吉西他滨 顺铂和培美曲塞 顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入1725例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，在总体人群中吉西他滨 顺铂组和培美曲塞 顺铂组中位总生存期均为10.3个月，但在鳞癌亚组，吉西他滨 顺铂较培美曲塞 顺铂组中位PFS（5.5个月vs 4.4个月）和OS（10.8个月vs 9.4个月）均显著延长。研究结果显示：培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者。
2. 靶向治疗
尽管而肺鳞癌患者仅有大约3%～7%的EGFR基因突变突变率。有个别文献报道，肺鳞癌EGFR基因突变最高可达17%。但是，一般认为，肺鳞癌EGFR基因突变几率平均在5%左右。注意，肺鳞癌的EGFR基因突变几率相对腺癌较低，但不是没有EGFR基因突变的可能性。肺鳞癌如果进行基因检测后，证实有EGFR基因突变，会有一代、二代、三代的TKI药物可供选择，药物种类较多。对于检测发现有ALK/ROS1等基因突变，可以根据基因突变类型选用相应的靶向药物。美国NCCN指南亦推荐通过穿刺小标本确诊的肺鳞癌和腺鳞混合癌患者进行全面的基因检测。对鳞癌的术后切除标本的基因检测也是必要的。
二线靶向治疗
阿法替尼作为第二代EGFR小分子口服抑制剂，适用于具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，特别是除19del和21 L858R以外的罕见基因突变患者。
LUX-Lung 8研究是随机比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心Ⅲ 期临床研究。对比了阿法替尼和厄洛替尼，用于晚期肺鳞癌患者的效果和安全性。研究将一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，1：1分配到阿法替尼或厄洛替尼组，平均随访了18.4个月。结果提示：阿法替尼组对比厄洛替尼组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为51% vs 40%、2.6个月 vs 1.9个月、7.9个月vs 6.8个月。副作用方面，阿法替尼组的腹泻、口腔炎更重，而厄洛替尼组的皮疹更重。正是因为这项研究结果，美国FDA批准阿法替尼于晚期肺鳞癌的二线治疗，我国药监局也批准了阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗
- 免疫治疗
免疫治疗在肺鳞癌的治疗中取得了巨大的进步，帕博利珠单抗单药目前一线用于（ KEYNOTE-024研究），及PD-L1≧1%的患者中（KEYNOTE-042研究），阿替利珠单抗单药也一线用于PD-L1≧50%或IC1≧10%的患者（IMpower110研究）。
在免疫联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗（ KEYNOTE-407研究）、卡瑞丽珠单抗联合化疗（CameL-sq研究）、替雷利珠单抗联合化疗（RATIONALE307研究）、信迪利单抗联合（吉西他滨 顺铂）（ORIENT-12研究），纳武利尤单抗 伊匹木单抗（CheckMate 227）、纳武利尤单抗 伊匹木单抗I 2个周期化疗（CheckMate 9LA）均一线用于晚期鳞癌患者。
在二线治疗中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（PD-L1≧1%）、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗均获批在化疗后出现进展患者中的二线使用。
- 抗血管生成治疗
由于贝伐珠单抗在中央型肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此贝伐珠单抗只能应用于非鳞癌患者。
恩度单药治疗晚期非小细胞肺癌的有效率仅3％，与美国研究结果(5％)相似。但在王金万、孙燕等人的开展的III期临床研究中，联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中，可将总有效率从19.5％提高到35.4％、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高到6.3个月。对初治患者，试验组和对照组的客观缓解率分别为40.0％和23.9％，对复治患者，试验组和对照组的客观缓解率分别为23.9％和8.5％，临床获益率分别为65.2％和61.7％，中位疾病进展时间分别为5.7个月和3.2个月。基于上述结果，中国批准NP联合恩度一线治疗晚期非小细胞肺癌。可喜的是，NP 恩度在复治患者中仍有23.9％的有效率，中位疾病进展时间超过5个月。
安罗替尼(福可维)是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。
ALTER0303研究是一项安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，共纳入了437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，随机接受安罗替尼(n=294)或安慰剂(n=143)治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。
结果显示：安罗替尼单药能够显著延长中位总生存(9.6 vs 6.3个月; HR=0.68; 95%CI, 0.54-0.87; p=0.0018)和无进展生存 (5.4 vs 1.4个月; HR=0.25; 95%CI, 0.19-0.31; p<0.0001)。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得总生存和无进展生存的双重获益。安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。
因此，安罗替尼获批于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。但是，在中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。
- 国外获批而国内未获批的药物
耐昔妥珠单抗是针对EGFR突变的单克隆抗体，2015年11月经美国FDA批准联合化疗（顺铂 吉西他滨），成为肺鳞癌的一线治疗方案。发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志的SQUIRE研究是一项包含1093名初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床研究。实验将将患者1:1分配到如下两组：耐昔妥珠单抗联合化疗组vs单纯化疗组。结果显示：耐昔妥珠单抗联合化疗将总生存期从9.9个月提高到了11.5个月，死亡风险下降16%。
雷莫芦单抗是针对VEGFR2的*人源化的单克隆抗体。REVEL研究是一项随机对照Ⅲ期研究，共纳入1253例接受过以铂类为基础化疗的非小细胞肺癌患者（联合或不联合贝伐珠单抗，或贝伐珠单抗维持治疗，之后疾病进展），随机分配接受雷莫芦单抗（10 mg，628例）联合多西他赛（75 mg/m2）或安慰剂联合多西他赛（625例），旨在明确单药多西他赛对比多西他赛联合雷莫芦单抗的有效性和安全性。结果显示，在肺腺癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（ 377例）患者和安慰剂联合多西他赛组（348例）患者的中位总生存期分别为11.2个月和9.8个月（HR=0.83，95%CI 0.69~0.99）。在鳞癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（157例患者）和安慰剂联合多西他赛组（171例）患者的中位总生存期分别为9.5个月和8.2个月（HR=0.88，95%CI 0.69~1.13）。对于其他类型的非鳞癌患者，雷莫芦单抗联合多西他赛组（74例）患者和安慰剂联合多西他赛组（78例）患者的中位总生存期分别为10.8个月和9.3个月（HR=0.86，95%CI 0.59~1.26）。不同病理类型亚组中，两个方案治疗组患者的治疗相关不良事件发生率相似。REVEL研究的结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛可改善非鳞癌型非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）和肺鳞癌患者的有效率。
相对于肺腺癌，肺鳞癌的有义基因突变发生率低，疗效相对较差。但肺鳞癌仍有在免疫治疗、小分子抗血管药物中取得重大进展。合理地使用好这些药物对提高鳞癌患者的生活治疗，改善生存预后仍有重要意义。
徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。
