在无边无际大海上，有一艘名叫“飞翔的荷兰人”号的怪船，此船可以潜入水中，火力强大，船长是戴维·琼斯——一个章鱼头，螃蟹脚的怪物，他的所有船员，也都是和各种海洋生物融合在一起的怪胎，和活死人不同，这些怪胎是有血有肉的。不仅如此，戴维·琼斯还控制着一头巨大的章鱼——挪威海怪。琼斯早年为情所伤，因心痛难忍，他把他的心挖了出来，放到了亡灵箱中并把箱子埋在了一个无人知晓的岛上。

黑珍珠号上的杰克心神不安，他隐隐觉得有厄运来临。果然，他在船上碰到了比尔·特纳，这个曾经被沉入大海的人现在已经成为“飞翔的荷兰人”号上的一员——比尔在海底时还是个活死人，他受不了那种无尽的折磨，就投靠了戴维·琼斯，代价是在飞翔的荷兰人号上服役，变成和海洋生物融合的人。

戴维·琼斯派比尔来向杰克讨债，因为杰克的黑珍珠号曾经沉没过，是琼斯帮杰克把她拉了出来。杰克当然知道琼斯的挪威海怪，他下令让船员们赶紧靠岸，到哪都行。

与此同时，威尔和伊丽莎白的婚礼被东印度公司的贝克特勋爵所搅，他以通敌的名义逮捕了这对恋人。显然，贝克特的权力比总督大得多。

贝克特勋爵释放了威尔，目的是让他找到杰克，并为他带回杰克身上的罗盘——那个指向持有者心之所向的罗盘。贝克特勋爵的终极目的其实是找到琼斯的心，这样就能控制飞翔的荷兰人号，继而称霸海洋。

不甘寂寞的伊丽莎白也要挟了贝克特勋爵，让他签下了私掠许可证，她想以此许可证获得杰克的罗盘，洗脱她和威尔的罪名。

在各种巧合中，威尔、伊丽莎白和杰克又一次汇聚到了一起，一行人几经周折，终于找到了亡灵箱。混乱中，因为在上一集里释放了威尔等人而被贬职的诺灵顿准将偷走了亡灵箱里的琼斯之心，他需要以此向贝克特勋爵换回自己的官职。

临近尾声时，本已划着小船逃跑的杰克不忍看着黑珍珠号被挪威海怪吞没，再一次回到船上，和船员们奋战在一起。伊丽莎白清楚挪威海怪的目标是杰克，趁着和杰克激吻时，她把杰克锁在了黑珍珠号上。面对挪威海怪的血盆巨口，杰克挥出了最后的一剑。

最后，伊丽莎白一行人找到巫女提亚·多玛，她告知众人可以救回杰克，不过他们也许需要一位船长。这时，死而复生的巴博萨出现，影片结束。