演员方面，男女主对大部分观众而言都属于生脸。女主宋楠惜于2013年毕业于音乐剧系，直到2016年才凭借《柜中美人》正式出道演艺圈。宋楠惜刚出道因为颜值不够出众，又出演古装剧而没有辨识度，不过她出道后的资源并不差。次年便主演了电影，为日后做女主奠定了基础。颜值不够，演技来凑。宋楠惜很快凭借《哦！我的皇帝陛下》获得一定的认知度，不久后便主演了这部《非处方青春》。

在该剧里，宋楠惜扮演性格时软时霸道的学霸伍月，虽然没能让观众一下子认出是女主，但很快便凭借自然到位的演技吸引观众，甚至还有观众越发觉得她撞脸孙俪。尤其是脸上那颗痣，更多了孙俪的一丝韵味。如果这部剧后期成为爆款，宋楠惜功不可没。

男主马浩东就读于北电，虽然名字有些硬汉的味道，但本身却长得十分清秀，因此在早期时以网红的身份获得一定的认知度。随后便被高圆圆工作室签约，成为红果娱乐力捧的对象，在2017年，还是18岁的年纪便参演了《器灵2》，今年便主演了这部《非处方青春》。

在该剧里，马浩东扮演高冷、惜字如金的学霸高一扬，虽然是演艺界新人，但迅速凭借眉清目秀的外表吸引观众。对观众们而言，这个高冷学霸不仅有颜值还有演技。在演绎学霸人设的同时也生动演绎了什么是“有表情面瘫”。