PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)带来了肿瘤治疗的重大突破,引领了肿瘤治疗的变革,是为患者带来新的希望的新一类抗癌疗法。近两年来,随着政府重视,我国加快了抗癌药入市的步伐。特别是肿瘤免疫治疗药物。自2018年6月,首个PD-1抑制剂欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)上市以来,国内已上市8款免疫检查点抑制剂,包括4款国产PD-1,2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。
国内已上市的8款PD-1/PD-L1单抗资料汇总
PD-1单抗和PD-L1单抗
PD-1和PD-L1免疫疗法通过充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,通过阻断PD-1和PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,实质性改善患者总生存期。
其作用原理是,免疫细胞上有一个蛋白叫 PD-1(programmed death 1,程序化死亡分子);肿瘤细胞则会产生一个免疫球蛋白样的分子,这便是 PD-L1(programmed cell death-Ligand 1,细胞程式死亡-配体1)。而上述两个分子会相互结合。结合后会产生一个分子信号,该信号会降低免疫细胞的活性,从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤利用这种方式将自己隐蔽起来,因此得以生存。
如何解决这类肿瘤“逃逸”问题?答案就是想办法阻断PD-1与PD-L1之间的结合。
而这正是PD-1/PD-L1单抗的作用。这些药物能够与免疫细胞的PD-1蛋白或者肿瘤细胞产生的PD-L1分子结合,从而让PD-1无法与PD-L1结合。这就有效地阻断了肿瘤细胞对免疫细胞的“蒙蔽”,让免疫细胞得以保持活性,对肿瘤细胞产生*伤。
自然PD-1单抗和PD-L1单抗相比,PD-L1与PD-1类似,即可以阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1结合介导的免疫抑制,重新激发T细胞识别*伤肿瘤细胞,从而抑制肿瘤生长。而与PD-1单抗不同的是,它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1结合,而PD-1单抗除了与PD-L1结合外,还与巨噬细胞的PD-L2结合。
所以,PD-L1单抗具备一些优势:
第一,只阻断PD-1-PD-L1通路,并不影响PD-1-PD-L2通路,避免间质性肺炎等副作用的发生。
第二,PD-1的临床研究显示,EGFR/ALK突变阳性的肺癌患者耐药后使用PD1获益更大,而PD-L1对EGFR/ALK阳性的PDL1表达≥25%的肺癌患者也能明显获益。
第三,PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外,还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。因此,理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统*伤肿瘤,这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者,换用了PD-L1单抗后还可以起效。
PD-L1单抗-度伐利尤单抗Durvalumab
度伐利尤单抗,英文名Durvalumab,商品名英飞凡,简称I药。截至目前,其已在61个国家(包括美国、日本、中国、欧盟)被批准,用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除性、III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治愈性治疗。此外,度伐利尤单抗还在包括美国在内的15个国家被批准,用于既往接受过含铂化疗的晚期膀胱癌患者。
Durvalumab 是首款在国内上市的 PD-L1 类单抗药!获批可用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III 期非小细胞肺癌。
局部晚期的非小细胞肺癌,属于 III 期肺癌。这一患者群体既往的标准治疗是放化疗。通常而言,患者的 5 年生存率在 20-30% 左右,所以放化疗后的复发问题是一个很大的挑战。在针对无法进行手术局部晚期肺癌的临床试验(代号为 PACIFIC)中,Durvalumab 取得了非常优异的效果,甚至超过了很多专家的预期,因此 PACIFIC 研究一直被学界称之为「太平洋海啸」。数据显示:对于无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者,对照组的无疾病进展生存只有 5.6 个月,但使用免疫药物 Durvalumab 的患者组升达到了 16.8 个月。
作为新药研发项目的一部分,Durvalumab也在以单药或者联合tremelimumab以及其它药物,探索在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、肝癌、宫颈癌、胆管癌和其它实体肿瘤等方向的治疗前景。但遗憾地是,近日阿斯利康公布Durvalumab单药及联合tremelimumab治疗晚期患者III期临床失败。目前,Durvalumab在肺癌治疗领域,仍优势明显。
PD-L1单抗-阿替利珠单抗Atezolizumab