09 月 04 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：肠肝轴，肝性脑病，病毒组，杨梅黄酮，AHR，维生素D，肠脑轴，农药，甜味剂，核桃。
肝性脑病的微生物组疗法（综述）
Journal of Hepatology——[25.083]
① 肝性脑病微生物组疗法的潜在靶点包括调节微生物群丰度、微生物产物、肠道屏障功能和宿主免疫应答；② 益生元、益生菌和粪菌移植旨在增加潜在有益微生物类群丰度，而抗生素旨在减少潜在有害类群的丰度，其他微生物组疗法还包括后生元（如短链脂肪酸）和吸附剂（可吸收肠道不良物质如LPS）；③ 乳果糖和利福昔明在临床取得了一些成功，而益生菌和粪菌移植有潜在前景；④ 但微生物组的复原力和微生物组改变带来的难预测性临床结果等仍是挑战。
【主编评语】
肝性脑病（HE）是一种以神经精神和运动功能障碍为特征的肝硬化并发症。菌群-宿主互作在HE发病机制中具有重要作用。近期发表于Journal of Hepatology的一篇综述，介绍了用于防治HE的相关微生物组疗法。（@陈彬林）
【原文信息】
Microbiome Therapeutics for Hepatic Encephalopathy
2021-08-25, doi: 10.1016/j.jhep.2021.08.004
肝病的肠道病毒组变化及噬菌体疗法（综述）
Journal of Hepatology——[25.083]
① 与健康人相比，肝病患者的肠道病毒组在多样性和组成上存在差异，且肠道病毒组变化与疾病严重程度及死亡率相关，但肠道病毒的差异对肠道细菌的影响有待进一步研究；② 致病细菌可能驱动多种肝病的发生，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精相关肝病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎及肝硬化；③ 临床前研究表明，通过噬菌体疗法靶向细菌菌株可改善肝病进展，例如靶向粪肠球菌和肺炎克雷伯菌可分别影响酒精性肝炎及脂肪肝的进展。
【主编评语】
Journal of Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肝病患者的肠道病毒组变化，并概述了致病细菌在多种肝脏疾病中的潜在作用，同时讨论了通过噬菌体疗法靶向特定致病细菌以治疗肝病的潜在可能。（@沈志勋）
【原文信息】
Intestinal virome and therapeutic potential of bacteriophages in liver disease
2021-08-23, doi: 10.1016/j.jhep.2021.08.003
山东理工大学：杨梅黄酮或可用于预防脂肪肝
Cell Reports——[9.423]
① 利用杨梅黄酮干预高脂膳食诱导的非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠12周，显著缓解NAFLD的发生，粪菌移植也证实了上述作用；② 杨梅黄酮缓解NAFLD与肠道菌群有关，尤其是增加产丁酸菌的丰度；③ 在杨梅黄酮干预下，小鼠肝脏AMPK磷酸化增加，ACC和 HMGCR水平降低，从而降低脂质合成；④ 同时，杨梅黄酮降低肝脏TLR4水平，增加 IkB-α，进而表现出抗炎活性；⑤ 杨梅黄酮通过调节丁酸合成相关菌群、保护肠道屏障功能，进而降低肝脏脂质合成和炎症。
【主编评语】
山东理工大学申亮、纪洪芳与团队近期在Cell Reports研究成果，以杨梅黄酮为对象，探究了其通过肠道菌群对小鼠肝脏脂质代谢和炎症的影响，揭示了黄酮类化合物的生物利用度低但药理活性强这一现象背后的机制。（@Bingbing）
【原文信息】
Myricetin supplementation decreases hepatic lipid synthesis and inflammation by modulating gut microbiota
2021-08-31, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109641
中国药科大学：芳基烃受体AHR或可作为干预酒精相关肝病的靶点
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology——[9.225]
① 构建肠上皮细胞特异性芳基烃受体（Ahr）缺陷小鼠，经酒精喂养后肝损伤较对照组更严重；② 酒精喂养的Ahr缺陷小鼠肠道中，肝螺杆菌和蛇形螺杆菌过度生长，并向肠系膜淋巴结和肝脏移位，同时上调了盲肠中异丁酸（IBA）水平；③ 在体内和体外实验中，肝螺杆菌和IBA均可加重酒精诱导的肝损伤；④ 补充AHR激动剂FICZ和I3C可以通过特异性激活肠道AHR功能来减轻小鼠肝损伤；⑤ 此外，酒精患者表现出较低的肠道AHR表达和较高的肝螺杆菌水平。
【主编评语】
中国药科大学王丽蕊与团队在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology发表研究成果。芳香烃受体（AHR）可以感知外源体、膳食因子、微生物及代谢信息，但是其在小肠上皮细胞中的作用尚不清楚。本研究重点探究了肠上皮细胞AHR对于酒精相关肝病的干预作用。（@Bingbing）
【原文信息】
Aryl hydrocarbon receptor deficiency in intestinal epithelial cells aggravates alcohol-related liver disease
2021-08-25, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.014
补充维生素D对全因死亡率及肝病相关死亡率的影响
Cochrane Database of Systematic Reviews——[9.266]
① 纳入15项随机对照临床试验（共1034名受试者）进行荟萃分析；② 补充维生素D对全因死亡率的影响难以确定，证据质量极低，基于对照组的死亡率为10%，补充维生素D可降低28%的全因死亡相对风险；③ 补充维生素D对肝脏相关死亡率及严重不良事件（高钙血症、心肌梗死及甲状腺炎）的影响难以确定，证据质量极低；④ 补充维生素D3对非严重不良事件（例如舌炎）的影响难以确定。
【主编评语】
Cochrane Database of Systematic Reviews上发表的一项荟萃分析结果，总结了15项随机对照临床试验的数据，因结果不精确且证据质量极低，无法得出补充维生素D对全因死亡率及肝病相关死亡率的影响。（@沈志勋）
【原文信息】
Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults
2021-08-25, doi: 10.1002/14651858.CD011564.pub3
Cell子刊：极早产儿的肠道菌群异常可能促炎伤脑
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 纳入60例接受标准护理的极早产儿，分析其出生至出院期间的肠道菌群、免疫和神经生理发育，发现发生严重脑损伤的患儿存在肠道菌群-免疫-脑轴的异常；② 这些患儿的脑电皮层活动的成熟受到抑制，与促炎T细胞反应相关，γδ T细胞的扩张可能有关键作用，伴随IL-17A和VEGF-A升高、神经保护因子PDGF-BB和BDNF分泌减少；③ 肠道中的克雷伯菌属过度生长可预测脑损伤，并与促炎免疫相关，提示该菌及其相关菌群变化或通过影响免疫发育促进脑损伤。
【主编评语】
极早产儿有较高的发生脑损伤的风险。Cell Host and Microbe发表的一项最新研究对极早产儿的肠道菌群-免疫-脑轴进行了整合纵向分析，将早期生命的肠道菌群建立与免疫和神经系统发育联系起来，为预防和治疗极早产儿脑损伤提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Aberrant gut-microbiota-immune-brain axis development in premature neonates with brain damage
2021-09-03, doi: 10.1016/j.chom.2021.08.004
Nature子刊：农药残留或可促肥胖
Nature Communications——[14.919]
① 有机磷*虫剂毒死蜱可在低至1pM的浓度下抑制棕色脂肪细胞中的解偶联蛋白1（UCP1）和线粒体呼吸；② 在热中性（29–30 °C）而非室温（21–23 °C）饲养并喂食高脂饮食的小鼠中，毒死蜱损害棕色脂肪组织线粒体功能和饮食诱导的生热作用，促进更严重的肥胖、NAFLD和胰岛素抵抗；③ 在小鼠分离的棕色脂肪细胞中，观察到环磷酸腺苷（cAMP）减少，伴随下游HSL、p38MAPK 和 AMPK 的磷酸化降低，导致UCP1和控制线粒体功能的关键途径的降低。
【主编评语】
近期发表于Nature Communications的一项研究表明农药毒死蜱可抑制饮食诱导的生热作用和棕色脂肪组织的激活，提示其可促进肥胖。（@陈彬林）
【原文信息】
The pesticide chlorpyrifos promotes obesity by inhibiting diet-induced thermogenesis in brown adipose tissue
2021-08-27, doi: 10.1038/s41467-021-25384-y
人工甜味剂促进细菌抗生素耐药的新机制
ISME Journal——[10.302]
① 在研究细菌感受态和转化的模式菌中，4种常见人工甜味剂（糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜）能通过自然转化促进抗生素耐药基因的水平转移；② 在致病菌枯草芽孢杆菌和小鼠粪便菌群中也有类似现象；③ 机制上，甜味剂能增加细菌的细胞被膜通透性，导致参与DNA摄取和易位的T4P和Com系统表达升高，从而促进细菌对胞外质粒的摄取；④ 甜味剂还促进质粒在细菌转化株中的持留；⑤ 数学模型预测表明，长期暴露于甜味剂对细菌转化的影响具有累积效应。
【主编评语】
人工甜味剂能促进抗生素耐药基因（ARG）水平转移在细菌间发生传播，此前研究表明接合作用其中的一个机制，但尚不清楚人工甜味剂是否通过自然转化机制影响ARG水平转移。The ISME Journal近期发表的一项研究对该问题进行了探索，并提示人工甜味剂能对细菌造成类似抗生素的作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Artificial sweeteners stimulate horizontal transfer of extracellular antibiotic resistance genes through natural transformation
2021-09-01, doi: 10.1038/s41396-021-01095-6
每天吃点核桃可降血脂
Circulation——[29.69]
① 将708名参与者分配到无核桃对照组或核桃补充饮食组（≈15%日能量，30-60g/d），干预两年后628人（平均69岁，67%女性）有完整的干预前后脂蛋白数据；② 核桃组饮食依从良好，体重稳定；③ 核桃组总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和中密度脂蛋白胆固醇显著降低，平均分别降低8.5、4.3 和1.3mg/dL ，总低密度脂蛋白（LDL）颗粒和小LDL颗粒分别减少4.3%和6.1%；④ 此外发现，男性LDL-C降低了7.9%，显著高于女性降低的2.6%，原因有待考究。
【主编评语】
近期发表于Circulation的一项研究表明核桃干预两年，健康老年人血脂有所改善，结果提示经常食用核桃可作为健康饮食模式的有用组分，可降低致动脉粥样硬化的脂质和CVD风险。《中国居民膳食指南（2016）》推荐我国居民平均每周摄入坚果50-70g，相当于每天带壳葵花子20~25克（约一把半），或者花生15~20克，或者核桃2~3个，或者板栗4~5个。如果坚果摄入过多，应适当减少其他膳食总能量。（@陈彬林）
【原文信息】
Effects of Walnut Consumption for 2 Years on Lipoprotein Subclasses Among Healthy Elders: Findings From the WAHA Randomized Controlled Trial
2021-08-30, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054051
感谢本期日报的创作者：陈彬林，?D.G.Z.F?，Bingbing，王新宇，沈志勋，mildbreeze
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