来源：【医师报】
如果频繁喘息、气促、胸闷，可就要小心了，这很有可能是支气管哮喘（简称哮喘）。哮喘，是一种以慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病。遗传和环境是哮喘患者发病必不可少的两个因素，吸烟、肥胖、宠物饲养、尘螨、过敏性鼻炎、花粉症以及本人患有过敏性鼻炎、湿疹等均为哮喘发病的危险因素。
它是世界上最常见的慢性疾病之一，全球约有 3 亿患者。在中国的患者数字同样不可小视。根据《柳叶刀》发布的中国成人肺部健康研究显示，中国20岁及以上人群哮喘患病率在4.2%。按照2015年人口普查数据全国约有4750万哮喘患者，其中约6%为重度患者1，根据2014年ERS和ATS制定的关于“重症哮喘定义、评估和治疗指南”指出：重度哮喘占哮喘患者的5~10%。
重度哮喘是指即使接受最大剂量规范药物治疗，并且去除其他相关因素后哮喘症状仍无法控制，或仍有急性加重；或药物减量时即再次恶化的哮喘患者2。依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学等特征 目前针对于重症哮喘提出以下几种可能的临床表型：早发过敏性哮喘，晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘，频繁急性发作性哮喘，持续气流受限性哮喘，以及肥胖相关性哮喘。在所有哮喘以及重度哮喘患者中，嗜酸性粒细胞型哮喘是最常见的一种内型。
重度哮喘是哮喘致残、致死的主要原因，还有可能导致患者下呼吸道和肺部的感染、水电解质和酸碱失衡、气胸和纵隔气肿、呼吸骤停和呼吸衰竭、多脏器官功能不全和多脏器的衰竭。
中国哮喘控制率有待提高
重度哮喘控制情况堪忧
GINA提出哮喘治疗目标在于达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作和死亡、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。我国哮喘控制情况如何？2017 年，我国30个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查，共纳入3875例患者，结果显示我国城区哮喘总体控制率只有 28.5%3。
值得一提的是，病情最为复杂的重度哮喘控制情况更不乐观，传统吸入药物对于重度患者即使规范治疗仍难达到哮喘控制，即使长期规范化ICS治疗，仍有20%患者发生急性加重，89%哮喘患者使用口服糖皮质激素（OCS）10.5次/年，间歇使用OCS存在安全性问题。
一项基于美国商业医保数据库的研究调查了哮喘患者OCS相关不良事件增加的风险。结果显示，高OCS组患者总体潜在激素相关不良事件（AE）明显高于非OCS组患者（83.5% VS 78.1%，P﹤0.001），其中肺炎发生风险增加最高（相对于非OCS患者，OCS患者肺炎绝对风险增加17.5%）。
总之，重度哮喘急性加重风险高，控制水平差，严重影响患者生活质量与心理健康，占用较多的医疗资源，加重社会经济负担。据我国全国哮喘研究协作组报道，2013—2014年间哮喘患者急性发作住院治疗的直接费用（每人每次）达11603元人民币4。重度哮喘患者住院和急诊就医频率明显增加，导致疾病诊治过程中公共卫生资源消耗巨大。实现重度哮喘的临床控制迫在眉睫。
与轻中度哮喘患者相比，重度哮喘患者血液、气道组织中的炎症细胞（如嗜酸粒细胞）升高更为明显，细胞因子表达水平也明显增加。多种炎症细胞、细胞因子及细胞毒性蛋白产生氧化应激和细胞毒性作用，破坏气道上皮细胞等气道结构细胞、黏液分泌增多甚至堵塞、以及平滑肌痉挛、气道高反应性、上皮下纤维化增厚，肌成纤维细胞数量增加等。这些病理改变可引起重度哮喘患者持续性气流受限，加重气道高反应，临床表现为症状更严重，哮喘更难以控制。炎症细胞与细胞因子在重度哮喘的发生与发展中起着重要作用。气道高反应性是哮喘的一个重要特征。有多种机制会导致气道高反应性，对于重度哮喘目前可以采用新型靶向治疗对抗哮喘和高反应性。
嗜酸粒细胞是判断重度哮喘的重要指标
以大多数重度哮喘患者的2型炎症为例。气道2型炎症的特征是2型辅助T细胞和固有淋巴细胞产生IL-4, IL-5和IL-13，由于IL-4 和IL-5 分别促进 IgE 和嗜酸粒细胞的产生，因此气道2型炎症通常以嗜酸粒细胞增多为特征，并可能伴有特应性。在重度哮喘中，尽管使用了较高剂量吸入性糖皮质激素治疗，但炎症表现仍持续存在。另外，非过敏性刺激原可以通过激活辅助T细胞以外的途径产生2型细胞因子，因此，高嗜酸粒细胞可伴或不伴特应性5-7。常见2型炎症的判断依据包括血嗜酸粒细胞增高（≥150/μl）、痰嗜酸粒细胞增高（≥2%）、FeNO（呼出气一氧化氮）增高（≥20 ppb）、存在过敏因素、OCS依赖等，其中，血常规中的嗜酸粒细胞计数对于哮喘患者而言是非常重要的检测指标，不但可用于判断哮喘临床表型，也可用于评估抗炎治疗是否有效。
嗜酸粒细胞是一种终末分化的粒细胞，是免疫系统的一部分。当呼吸系统受到内、外界相关因素刺激时，嗜酸粒细胞会与多种炎症细胞发生相互作用，通过产生多种促炎介质参与免疫反应。从临床角度体现为，嗜酸粒细胞增多与哮喘严重程度更高相关，也与更频繁的急性发作、更差的哮喘控制，以及更快的肺功能年下降速度相关。
近期发表的《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》指出，嗜酸粒细胞性哮喘是哮喘最为常见的表型，重度嗜酸粒细胞性哮喘也是重度哮喘2型炎症表型中的常见类型8。同样近期发表的中国重度哮喘C-BIOPRED研究表明，嗜酸粒细胞性哮喘在重度哮喘中占比可达76.8%。嗜酸粒细胞性哮喘的临床特征除了增高的血/痰嗜酸粒细胞，也包括频繁急性发作、OCS依赖、伴有合并症（如慢性鼻窦炎伴鼻息肉）、较差的肺功能、成年起病等。
重度哮喘诊疗前沿探索标
在治疗上，重度哮喘面临着怎样的困局？一直以来，含吸入性糖皮质激素（ICS）治疗是哮喘治疗的基石，而重度哮喘患者一般需要使用到较高剂量ICS，更有一部分患者在ICS基础上需要使用口服糖皮质激素（OCS）维持。但长期使用较高剂量的OCS都会带来感染、肥胖、骨质疏松、皮质醇抑制等多种不良反应。除此之外，对于合并感染的OCS依赖的重度哮喘患者，也给临床带来治疗困局。
对于重度哮喘患者的治疗，生物靶向药物的出现，为患者提供了新的治疗手段。通过特异性抑制哮喘炎症级联中的不同靶点，包括IgE, IL-5, IL-5R, IL-4R等，生物靶向药物显著降低重度哮喘患者的急性发作率，降低口服糖皮质激素用量，并改善肺功能、生活质量等，从而改善哮喘患者临床结局。靶向治疗或许能达到哮喘临床治愈、零急性发作的目标。通过基于哮喘患者的临床表型有助于对患者进行更有针对性的治疗。生物治疗新理念将为更多重度哮喘患者带来了新的福音。
参考文献：
1.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study.Lancet.18th April, 2018
2.GINA 2021.
3.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组, 中国哮喘联盟. 重症哮喘诊断与处理中国专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2017;40:813-29.
4.支气管哮喘防治指南（2020年版）.
5.Peters MC, Wenzel SE. Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma. Lancet 2020;395:371-83.
6.Kuruvilla ME, Lee FE, Lee GB. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol 2019;56:219-33.
7.Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. The New England journal of medicine 2017;377:965-76.
8.广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心, 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心. 嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识. 中华医学杂志 2022;102:21-35.
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排版：沈佳盟
编辑：黄玲玲
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