遗传性低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是由 ALPL 基因突变引起其编码的组织非特异性碱性磷酸酶（tissue nonspecific alkaline phosphatase，TNSALP）活性降低引起的遗传性系统性疾病，以骨骼及牙齿硬组织发育不良以及血清碱性磷酸酶（ALP）活性偏低为特点。意大利国家发育学研究所 Bianchi 教授，从发病原因、分类与临床表现、诊断与治疗等多方面介绍了低碱性磷酸酯酶症的最新研究进展，于 2015 年 7 月发表在 Osteoporosis International 杂志。
碱性磷酸酶（ALP）
ALP 是一种通过磷脂酰肌醇聚糖定位于细胞膜上的磷酸单酯酶。人类 ALP 有四种同工酶，分别为：肠型、胎盘型、胚细胞型和 TNSALP。TNSALP 广泛存在于肝脏、骨骼和肾脏组织等，其主要生物学功能是水解细胞外底物无机焦磷酸盐（PPi）、磷酸吡哆醛（PLP）和磷酸乙醇胺（PEA）。
矿化过程中，羟基磷灰石晶体的形成需要无机磷酸盐的参与，而无机焦磷酸盐 的存在会抑制羟基磷灰石晶体的形成，TNSALP 的作用正是水解无机焦磷酸盐，产生无机磷酸盐，促进成骨细胞的矿化作用。如果 TNSALP 功能缺陷，则可导致骨骼、牙齿等硬组织矿化迟缓。
发病原因
ALPL 基因位于 人染色体1p36.1-p34，该基因在基因组中跨度约 50 kb，共有 12 个外显子，人类 TNSALP 编码 524 个氨基酸。与 TNSALP 不同，编码组织特异性 ALP 的基因位于 2q34-37。低磷酸酯酶的发生就是由于 ALPL 基因突变引起 TNSALP 活性下降，进一步引骨骼及牙齿发育缺陷及矿化异常。
数据库检索发现 275 个 ALPL 基因突变类型均导致低磷酸酯酶，遗传类型可为常染色体显性遗传，也可为常染色体隐性遗传。突变类型中，约 80% 为错义点突变，10% 为缺失突变，4% 为剪切突变，3% 为无义突变。正是由于遗传类型、错义突变的类型和位点的多样性，造成了低磷酸酯酶临床表现的复杂性。且有研究发现，在骨量下降或骨质疏松患者中，TNSALP 多态性可能是 骨密度改变的一个决定因素。
流行病学
在全球各民族均可见 HPP 患者，但患病率在不同地区差异较大。以加拿大患病率最高，重型 HPP 患病率约为 1:100,000。在与世隔绝的加拿大门诺派教徒中患病率甚至高达 1/2500，每 25 人就有一位携带者。在日本，围产期致死型 HPP 流行情况为 1:900,000，主要是由 ALPL c.1559delT 突变引起，而此种突变仅在日本发现。除此之外，良性 HPP 患者由于临床表现的差异以及大量未确诊患者的存在，使其患病率评估十分困难。
临床表现及分型
HPP 的典型症状为骨骼和牙齿矿化不全、血清低浓度或低活性的 TNSALP。HPP 临床表现多种多样，根据患儿最早出现症状的年龄和严重程度分为 6 型：围产期致死型、围产期良性型、婴幼儿型、儿童型、成人型和牙齿型。各类型临床特点详见下表。
诊断
HPP 的诊断主要依据临床表现、体格检查、实验室检查以及 X 线检查等。基因型分析以及 ALPL 基因突变的检测对于疑似病例具有确诊价值。下面将分别简述每种检查方法的优缺点以供临床医生参考。
（1）生化检测
血清 ALP 活性下降应高度怀疑 HPP，但随着年龄改变，HPP 的严重程度可能并不与 ALP 下降程度成正比。并且实验室检测 ALP 或 TNSALP 浓度，应该依据不同年龄提供不同的参考范围。但不幸的是，临床医师往往更关注 ALP 活性升高，往往容易忽略 ALP 下降情况，这也导致了 HPP 的漏诊。因此，儿童以及成年人 ALP 在正常值下限或者稍低于正常值，应该怀疑为 HPP 并需要进一步检查。但是要注意 ALP 活性降低也可出现在其他疾病，如早孕，甲状腺功能减退，乳糜泻，营养不良，贫血等。
ALP 的代谢物 PPi、 PLP 和 PEA 升高也是 ALP 下降的一个指标。由于 PPi 检测成本较高，并未广泛用于临床；血清或尿液中 PEA 含量升高并不是 HPP 的特异性指标；PLP 升高可见于牙齿型 HPP，也与儿童型 HPP 严重性密切相关。
婴儿型 HPP 由于骨矿化受损引起血钙和血磷水平升高，这将会引起甲状旁腺激素 PTH 分泌不足。这将也是诊断线索之一。
（2）基因学检测
ALPL 基因分析将是 HPP 诊断的重要方法，尤其适用于临床表现以及实验室检测对既往生育 HPP 婴儿的孕妇无法确诊时。突变位点的筛查是比血清 ALP 活性检测更可靠的指标，但也应该注意某些新突变类型的发生。
（3）产前诊断：目前还没有明确研究表明产前诊断有助于 HPP 的筛查。
（4）影像学检查
X 线检查评估骨矿化不全和佝偻病的严重程度。在围生期致死型 HPP 患者可见到骨结构的完全缺失。婴儿型和儿童型 HPP 的临床表现复杂，具体可见到：严重的广泛的骨量缺失、生长板发育异常、骨折；头颅 X 线检查可见到：颅骨矿化不全合并骨缝增宽等。成人型 HPP 可见股骨假性骨折、软骨钙质沉着、骨量减少等。在成人或者儿童患者，局部或者全身 MRI 扫描有助于发现骨结构的早期改变或骨骼肌肉系统炎症征象。合并慢性疼痛的 HPP 患者，MRI 检查可见长骨干骺端局部充血或水肿。肾脏的超声检查可发现肾结石或肾脏钙质沉着。
（5）骨密度检查
几乎无证据表明骨密度有助于 HPP 的诊断。由于成年型 HPP 患者骨密度下降，容易误诊为骨质疏松甚至会使用 HPP 禁忌的双磷酸盐类药物治疗。Girschick 教授等对 6 例儿童型 HPP 患者随访四年发现，BMD 检查 Z 值会有升高趋势。Girschick 教授研究还发现，松质骨干骺端矿物质含量增多的同时桡骨远端的皮质骨明显矿化不足。因此，BMD 的诊断价值仍有待进一步研究。
（6）组织病理学检查
除了牙齿型 HPP 外，几乎所有的患者骨组织学检查均可见矿化不足、骨小梁微细结构改变；生成 TNSALP 的成骨细胞、软骨细胞等均存在，但 TNSALP 活性仍明显下降甚至完全消失。
治疗
目前尚无可以治愈 HPP 的方法，临床大多针对骨折、疼痛、肾脏功能受损等症状进行治疗，并且需要多科室综合治疗。治疗的首要原则就是，避免使用 HPP 禁忌或者有潜在危害的药物，比如说双磷酸盐或者大剂量维生素 D。
（1）一般治疗
高磷酸盐血症患者限制饮食中磷酸盐摄入有利。对于有生长迟缓的儿童，应保证充足的营养摄入。维生素 D 的摄入按常规推荐量即可，大剂量维生素 D 的摄入可加重婴幼儿 HPP 患者高钙血症；同时避免 1,25-(OH)2D3等维生素代谢物的摄入，因为该类物质可增加肠道磷的吸收。在任何年纪均推荐进行常规的体育锻炼，但骨折发生风险较高的患者应避免体育活动。一些病人可进行适当物理治疗。
尽管不推荐长期大剂量使用非甾体类抗炎药，但间断使用可以缓解儿童型 HPP 患者慢性疼痛和缓解炎症反应。由于 PLP 代谢异常，新生儿致死型 HPP 患者常发生惊厥。部分此类患者对维生素 B6 或吡哆醇治疗有效，但这意味着患者预后可能会更差。
与传统骨折疏松不同，HPP 患者发生骨质疏松是由于骨矿化不足而非过度骨吸收，禁忌使用双磷酸盐类药物，因为该类药物具有 PPi 样结构可以进一步抑制 TNSALP 活性。*人甲状旁腺激素的使用可有效阻止成人型 HPP 患者跖骨发生应力性骨折。
（2）骨髓移植
部分婴儿型 HPP 患者进行骨髓移植后，可见到明显获益。2003 年，Whyte 教授对一位 8 个月婴儿进行骨髓移植后随访 3 个月，已经见到骨矿物质含量提高。2007 年报道，对一例 9 个月大婴儿进行骨片和成骨细胞移植移植后，随访 7 年临床症状持续缓解。相似的病例报道还很多，但这些均说明骨片移植或者骨髓移植对缓解婴儿型 HPP 患者症状效果显著。
（3）酶替代疗法
2008 年，TNAP *蛋白（Asfotase alfa，最初命名为 ENB-0040）治疗模式小鼠的 HPP 取得了成功，随后此种治疗方法引起了广泛的关注。Whyte 教授首先发表 HPP 儿童患者 ENB-0040 治疗的 2 期临床试验结果：该研究共纳入 11 例年龄在 2 周到 3 岁之间 HPP 患者，其中 10 例完成 6 个月治疗、1 例完成 1 年治疗周期。这些研究对象均具有典型症状：在出生 6 个月内出现生长发育迟缓、严重矿化不足、骨折等。
一次静脉注射 ENB-0040（剂量为 2 mg/Kg）后，1 mg/Kg ENB-0040 皮每周三次进行下注射，依据症状缓解情况剂量最多增至 3 mg/Kg。治疗 24 周内，除了一例外其余患者骨骼情况明显缓解：骨矿物质含量增多、骨折愈合、畸形缓解；治疗 6 个月后，9 例患儿佝偻病胸愈合；治疗 48 个月后，血钙、磷仅具有较小波动；在最初治疗的六个月内，肾钙质沉着无明显改善；无药物过敏或药毒性等相关临床表现。
2014 年，Whyte 完成了 3 年随访（在此期间，ENB-0040 更名为 Asfotase alfa）。期间 1 例患者死于败血症，余患者骨矿物质含量明显增加，治疗初期所有患者均需呼吸支持，三年后仅有一例患者需要呼吸支持。3 年生存率为 90%。
现在对 HPP 的研究已取得了很大进展，但是随着人类对遗传性疾病机制的不断探索和认识，我们更加期待能够从分子水平更加明确的解释 HPP 发生发展的机制，并从致病的根源找到治疗方法。
