1913年，蔡锷被袁世凯调入北京，唐继尧接任云南都督，成为西南的一把手。1915年，袁世凯试图称帝，蔡锷逃出北京，辗转回到云南。

唐继尧表示支持，与蔡锷、李烈钧一起，宣布云南独立，发起护国战争，任护国军总司令。唐继尧率先举起反旗，南方各省跟随纷纷独立。袁世凯只好退位，废除帝制，不久病逝。

唐继尧与蔡锷、李烈钧，居功至伟，一同被称为护国三杰。

护国战争结束后，唐继尧任云南督军，依然是云南实际控制者。1916年，蔡锷逝世，唐继尧成为西南军阀的领头人。

1917年，由于北洋政府解散国会，不履行临时约法，孙中山在广州发动护法运动，唐继尧鼎力支持。1918年，唐继尧被推选为护法军总裁，任滇川黔鄂豫陕湘闽八省靖国联军总司令。

然而1920年，四川靖国军总司令熊克武宣布“四川自治”。唐继尧派兵讨伐，各方矛盾激化，四川从此陷入了漫长的内战。

1921年，驻川滇军第一军军长顾品珍，突然掉头攻入昆明，唐继尧被驱逐。孙中山、唐绍仪、伍廷芳联名邀请唐继尧到广州军政府，出任第四位总裁。

1922年，唐继尧背离孙中山，率师回滇，一战击败顾品珍，重新夺回昆明，当起了“云南王”。

1924年，孙中山任唐继尧为广州大元帅府副元帅，但唐继尧拒绝接受。1925年，孙中山去世后，唐继尧率滇军主力7万人东下，企图推翻广州国民政府。结果遭李宗仁的2万桂军阻击，溃退回滇，自此一蹶不振。

唐继尧先后执掌云南十多年，他是理想主义者，认为中国幅员辽阔，各地情况千差万别，应该学习美国，实行“联省自治”。

虽然他视色如命，平日经常邀妓，纵情声色，但他将云南经营的有声有色，建兵工厂，修铁路，修机场，建大学，等等。

1926年，国共合作的国民革命军挥师北伐。同年11月，中共云南地下组织成立，组建了以“倒唐”为目的的云南政治斗争委员会。

1927年，龙云等四个镇守使联合起来，发动兵变，唐继尧被逼去职。5月23日，唐继尧病逝，也有说是被处死，享年44岁。