张献忠被击败后，所部浴血奋战，终于渡过长江，进入四川开县。自进入四川起，张献忠便采取了流动作战方针对付官军。崇祯十四年正月，义军在开县附近的黄陵城大败总兵猛如虎部官军。战后张献忠亲率轻骑，一昼夜疾弛300里，于途中*掉督师杨嗣昌的使者，然后利用督师的军符假扮为差官，夜入襄阳城，俘虏了襄王朱翊铭，并将其处死。

杨嗣昌听说襄王被张献忠义军处死，吓得心惊肉跳，上疏崇祯帝请求死罪。他追赶到沙市，又传来李自成攻破洛阳*死福王朱常洵的消息，他忧惧交加，自知难逃极刑，遂绝食而死。

张献忠破襄阳后，声势远在李自成之上，攻下光州、商城、罗山、息县、信阳、固始后，接连不断的胜利，使张献忠骄傲起来。崇祯十四年秋左良玉于信阳击败张献忠，义军几万人投降，张献忠腿部受伤，幸好天降大雨，才摆脱了官军的追击，身边只剩下几十人相随。

这时的李自成已经发展成几十万的大军，包括罗汝才在内的许多义军都加入了李自成的军队。张献忠也去投奔李自成，李自成虽然没有拒绝，但表示只能按一般将领予以对待。张献忠久经战阵，声名很早就在李自成之上，遭到这般冷遇实质是两人积怨的结果。

早在崇祯八年，高迎祥和张献忠共同攻下明中都凤阳时，李自成曾向张献忠索要善于吹奏的小太监，张献忠没有答应，李自成非常生气。

​崇祯十一年，张献忠投降，屯兵谷城，李自成被洪承畴所败，他带亲信百余人往倚张献忠，张献忠不予接纳，还企图加害他。李自成独自一人骑驴而走，日行六百里，卧病数月才缓过气来。现在张献忠送上门来自讨羞辱，李自成也想*掉他，只是在众将领的劝阻下，才打消了念头。罗汝才私下送给张献忠500人马，叫他尽快离开是非之地，张献忠转向湖北东部发展，从此两大农民军领袖彻底决裂。

崇祯十五年（1642年），张献忠在安徽地区获得极大的发展。次年，他乘李自成大败左良玉之势，先攻破汉阳，而后挥师渡长江，占领重镇武昌。义军活捉楚王朱华奎，尽取楚王宫中金银，装载数百车还没有全部运走，并把这个唯知搜刮民脂民膏的藩王装进笼子沉入长江。

张献忠占据武昌，不料招致李自成的嫉恨，他派人以贺喜的名义到武昌，对张献忠说：马守应已降，罗汝才、贺一龙皆被*，马上就会轮到你的。且公然宣传，有能活捉张献忠者，赏给千金。张献忠自知不敌李自成，只好放弃武昌，率军进入湖南以避其锋。

​李自成进入西安后，灭亡明朝指日可待。张献忠部下提出夺取江南建立国家的设想，但他经过反复权衡，认为武昌地区的明总兵左良玉部仍很强大，决定避实就虚，向明朝统治较为薄弱的四川进军，凭借天府之国的雄厚人力物力称雄天下。

崇祯十七年春，张献忠率军攻下四川夔州，其后下涪州，克重庆。八月初五，张献忠兵分两路，骑兵从资阳出发，水军从洪雅、新津出发，包围了成都。成都的蜀王朱至澍企图逃走，但没有人替他卖命，八月初九，义军攻入成都，蜀王和王妃双双投井自*。

顺治元年（1644年）十一月初六，张献忠于成都称帝，国号大西，年号大顺，以成都为西京。大西政权中央设左右丞相、六部尚书，地方设有巡抚、道、知府、知县等官。张献忠以孙可望为平东将军，李定国为安西将军，刘文秀为抚南将军，艾能奇为定北将军，王尚礼为中军都督，白文选为前军都督，王自奇为后军都督。张献忠和这些将领组成了大西政权的核心集团。

大西政权建立时，清军已经入关，李自成退入陕西，江南明朝官员拥立福王朱由崧称帝南京，建立红光政权。在这四种政治力量中，弘光政权推行“款清灭寇”政策，试图和清朝一起剿*农民军。

​客观形势要求李自成和张献忠不计前嫌，重归于好，共同抵抗他们的对手。李自成趁大西军攻占重庆、成都之机，派部将马科占领川北重镇保宁。这本来对张献忠的胜利是一个有力的支援，而张献忠竟出动大批军队赶走大顺军，夺取保宁，从而失去了携手抗清的最后机会。

顺治二年（1645年）春，大西政权处境开始恶化。在南京弘光政权的策动下，四川明朝官员到处发动叛乱。张献忠为了平定四川各地的叛乱，错误地采取滥设政策，殃及无辜，因而失掉了人心。张献忠在四川屠*的情况，史*载甚多。

张献忠*戮过分也是事出有因的，当时在四川：“凡献忠所选府州县官，有到任两三日即被*者，甚至有一县三四月内连*十余县官者，虽重兵威之，不能止耳。”

大西政权任命的官员遭如此惨*，张献忠采取了以牙还牙的报复手段，也就不足为奇了。然而张献忠到最后失去了理智，不分青红皂白，以开科取士为幌子，诱*文士22300余人。从而激起了地主阶级更加激烈的对抗，以致失去在四川立足之地，这就是咎由自取了。

顺只三年（1646年）正月，清廷命肃清王豪格为靖远大将军，统官兵征四川。八旗劲旅进入陕西，相继击溃各地反清武装，稳定了陕西形势，然后修整军队，做入川准备。