为什么我们在持续工作几个小时之后会有耗尽感呢，特别是在经历了绞尽脑汁地编程、写文章、设计规划这样的复杂任务后，我们尤其容易感觉疲倦。 如果持续的工作有了突出意义的产出——Bug 解决了、方案发布了，那我们的成就感会给出一个反馈，主要是一剂高剂量的多巴胺，这使得我们的兴奋感压倒了疲倦，成为主要的感知。 但这样的情况毕竟是很少见的，我们在大部分时候面对的还是调不完的 Bug、 写不完的文章和做不完的设计，疲倦夹杂着各种 Deadline 的压力，恶化了我们的感知——生无所恋，只想逃离、下班和睡觉。 为了理解这疲倦感背后的原理，我们必须讲一点生物化学方面的基础内容。如果你有高中生物的基础，这都将不难理解；如果没有，也不必惧怕。 我们人体摄入能量的主要形式是脂类和糖类，这些能量物质消化后都将转换为葡萄糖的形式。葡萄糖进入血液（也就是血糖）被细胞吸收之后，在细胞内氧化分解（呼吸作用），葡萄糖氧化分解的化学能被部分存储在 ATP 中，也就是三磷酸腺苷1(Adenosine triphosphate, ATP)。 葡萄糖的氧化分解速度相对较慢，不能满足体内突然的能量需要。相应地，ATP 极易溶于水，而在中性 pH 环境中是相对稳定的，而且 ATP 的水解会释放大量的能量2，这使得 ATP 成为一种非常合适的能量暂存物质（介质）。我们身体各种机能的运行多直接来自于 ATP 水解提供的能量。 对于我们的神经系统来说，神经元活动和神经系统调控的基础功能在于放电3(firing)，神经信号因此可以使用外部设备进行监测，比如 EEG（脑电）。神经元放电的生理实质在于神经元细胞膜上离子通道的开合和细胞膜内外离子的交换4。这样会改变细胞膜内外对应的离子浓度，这一过程会消耗能量，尤其是把离子从低浓度区域转移到高浓度区域。 这些步骤中的能量都需要 ATP 来提供5。在我们的清醒状态下，特别是从事某些思考的「任务态」，神经元的放电频率会更高，能耗因而也更高6。 ATP 的水解已经不能满足能量的需求了，不过 ATP 可以进一步地水解，也就是 ATP→ADP (二磷酸腺苷) →AMP (单磷酸腺苷) →腺苷这个逐级水解7过程。在体内能耗不急迫时，细胞可以通过逆向的水合反应，从上文提到的葡萄糖的氧化获得能量来补充 ATP，补充过程可以从任何一步开始，也就是可以从 ADP 开始生成 ATP，也可以从 AMP 或者腺苷开始逆向逐级生成（水合反应）。上面叙述的 ATP 逐级水解和逐级水合的反应就是 ATP 的循环过程。 整个人体的 ATP 总量大约在 0.2 摩尔，而人体细胞每天的能量需要 100 到 150 摩尔的 ATP 才能提供。也就是说，平均每天每个 ATP 分子会循环 500 次以上。可见 ATP 作为一种能量存储介质是非常活跃的。 在神经系统长时间从事复杂任务时，上面的水合反应对 ATP 的生成会来不及补充其水解反应对 ATP 的消耗。因此神经元环境中 ATP 的浓度会随着重度脑力劳动的持续而降低，对应地，ATP 的逐级水解产物的浓度也会发生变化，在获得休息之前，其最终水解产物腺苷的浓度会逐渐升高。
不巧的是，腺苷还是一种神经递质。 腺苷在神经系统的积累会造成多种（确切地说，是四种）腺苷接受神经元的反应8。它会造成脑内，特别是下丘脑内食欲素(hypocretin/orexin)神经元的放电频率降低，自发兴奋性突触后电位(spontaneous excitatory postsynaptic currents, sEPSCs)的降低，以及诱发兴奋性突触后电位的降低(evoked excitatory postsynaptic potentials，eEPSPs)。 总之，下丘脑的这些食欲素神经元因此会降低兴奋水平。 下丘脑位于大脑的底部中央，这是人类大脑在演化过程中比较古老的部分，也就是比较早期就出现的部分。在演化生物学的范畴，它被划归为非均质皮层（可细分为古皮层、旧皮层，其分界并不清楚），而整个充满褶皱的大脑皮层被划归为新皮层。 典型的新皮层具有 6 层结构，又被称为均匀皮层，它占据成年人整个大脑皮层表面的 94%。之所以叫作新皮层，是因为它是生物演化过程中较晚出现的皮层。 新皮层负责所有的高级认知功能，包括语言、视觉、嗅觉、认识、记忆、行动，判断、思考、注意等功能。对应地，非均质皮层负责自发功能，也就是不受我们意识控制的功能（呼吸、心跳、昼夜节律等），通过下丘脑这样的结构投射到整个大脑皮层的神经纤维连接来影响和控制大脑皮层的状态。 下丘脑中食欲素神经元的兴奋水平降低，会通过这些神经元的投射，进一步导致全脑的功能性改变，抑制整个大脑皮层的兴奋水平9。从而我们脑力活动所需要的各个大脑皮层结构的协同工作会受到抑制，直观的表现为，思考同样的一类问题时，我们会需要更多时间，更容易出错和分神。 另外，还必须注意的是，食欲素神经元是触发人体的昼夜节律开关机制的关键因素，也就是控制入睡和醒来的关键10。这些神经元兴奋水平的降低会催促神经系统进入睡眠状态，让人感觉昏昏欲睡11。 同时，这些神经元兴奋水平的降低，还会抑制多巴胺神经元的活动，减少多巴胺的分泌12，使人脑的奖赏系统受抑制，产生工作没有成就的无力感，对在做的思考工作失去兴趣13。 再者，这些神经元兴奋水平的降低，会抑制血清素神经元的活动，使血清素水平降低，而血清素是让人感觉放松的神经递质。这种变化会使人紧张起来，注意力集中困难、焦虑、烦躁，易发攻击性行为，学习和记忆能力都降低14。
把上面这些变化和症状结合起来，我们就可以定义非病理性的疲劳了，也就是我们每个人都经历过的正常疲劳状态：注意力下降、厌烦、焦虑、紧张、缺乏成就感、暴力倾向、瞌睡。 一天持续工作的越久，工作越紧张，这些感觉就越明显。而所有这些感觉都是暗示：你需要休息了。 上面讲了太多的概念，可能会妨碍大家的理解。我将这些概念部分抽出，可以总结如下： 疲劳的基础在于我们的身体的新陈代谢。如果我们身体健康的话，每天起床彻底醒来之后是一天中最为清醒的时间，这是因为一晚上的休息补充了代谢的消耗，让我们感觉自己是全新的。 休息得不充分、熬夜，以及其他一些身体亚健康状态，会阻碍代谢的补充，使得神经内分泌情况难以恢复到最佳状态。这会影响人的认知能力，记忆、阅读、语言和逻辑思维能力会因此受到限制。因此我们的大脑沉浸于某项工作的能力被削弱，表现为难以集中注意力。 疲劳的机制决定了伴随着我们的疲劳感出现的还有成就感降低、对工作失去兴趣、容易产生暴力倾向等附带效果。因此长期高强度的加班、三班倒等工作方式会改变人的「性格」，使人变得无趣、无神、无味。 因为疲劳产生的一些正常生理现象，常常被错认为是懒惰、缺乏毅力。比如注意力无法集中、难以持续地做某项工作等。如果不加辨认就给予批评或自责，难免会造成误会或者对自我的怀疑。
注释
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2.Jeneson,J. A.,et al."Quasi-linear relationship between Gibbs free energy of ATP hydrolysis and power output in human forearm muscle " American Journal of Physiology268.6 Pt 1(1995):1474-84.
3.Jr, Ranck Jb."Studies on single neurons in dorsal hippocampal formation and septum in unrestrained rats. I. Behavioral correlates and firing repertoires."Experimental Neurology 41.41(1973):461-531.
4.Lai,H.C., and L. Y.Jan."The distribution and targeting of neuronal voltage-gated ion channels." Nature Reviews Neuroscience 7.7(2006):548-62.
5.Craig, T. J., F. M. Ashcroft, and P. Proks. "How ATP inhibits the open K(ATP) channel. " Journal of Gen- eral Physiology 132.1(2008):131-44.
Alberts, Bruce,et al.Ion Channels and the Electrical Properties of Membranes.Optical and electrical
properties of polymers :.Materials Research Society,1991:242-244.
6.Hirase, H,et al."Firing rates of hippocampal neurons are preserved during subsequent sleep episodes and modified by novel awake experience." Proceedings of the National Academy of Sciences98.16(2001):9386-90.
7. Chikahisa,S,and H. Sei."The role of ATP in sleep regu- lation." Frontiers in Neurology 2.2(2011):87.
8. Fredholm, B.B.,et al."Towards a revised nomenclature for P1 and P2 receptors."Trends in Pharmacological Sci- ences 18.3(1997):79-82.
9. Sakurai, T."The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness." Nature Reiview Neu- roscience 8.3(2007):171-181.
10. Saper,Clifford B., T.E.Scammell,and J.Lu."Hypotha- lamic regulation of sleep and circadian rhythms." Nature437.437(2005):1257-63.
11.Tsujino, N.,and T. Sakurai."Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy home- ostasis,and reward system." Pharmacological Reviews
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12. Nakamura,T,et al."Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system." Brain Research873.1(2000):181-7.
13.Tsujino, N.,and T. Sakurai."Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy home- ostasis, and reward system." Pharmacological Reviews
61.2(2009)：162-76.
14.Liu, Rong Jian."Hypocretins (Orexins) Regulate Sero- tonin Neurons in the Dorsal Raphe Nucleus by Excitatory Direct and Inhibitory Indirect Actions." Journal of Neuro- science the Official Journal of the Society for Neuroscience
22.21(2002):9453-64.
