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《细胞—代谢》

● 研究揭示前列腺癌级别与乳酸积累的关系

美国纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心的Kayvan R. Keshari团队近日取得一项新成果。他们利用人类前列腺癌的超高极化MRI技术，发现乳酸水平随着单羧酸盐转运蛋白1驱动的肿瘤级别的增加而增加。2019年9月26日，国际知名学术期刊《细胞—代谢》在线发表了这一成果。

研究人员对患者的丙酮酸代谢进行了成像，评估了原发性前列腺癌情况下运输和转化的可重复性。

研究人员表明，在接受两次单独注射的患者中或在整个患者中，丙酮酸达到最大量的时间没有显著变化。此外，研究人员表明乳酸随Gleason评级的增加而增加。RNA测序数据表明，主要的丙酮酸摄取转运蛋白（单羧酸盐转运蛋白1）显著增加。

在高乳酸信号区域还观察到蛋白质表达增加，暗示它是体内乳酸信号的驱动者。针对功能性突变的靶向DNA测序显示，PTEN缺失患者出现的乳酸最高。这项工作确定了功能性基因组改变与超高极化丙酮酸MRI代谢信息之间的潜在联系。

据了解，使用超高极化磁共振的代谢成像可以提高MRI的灵敏度，尽管它尚无法提供人体内生物化学的相关变化。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30498-X

● 科学家发现Miro1蛋白在帕金森病治疗中的作用

美国斯坦福大学医学院Xinnan Wang研究小组的一项最新研究发现Miro1蛋白能够标记帕金森病（PD）亚型，并且减少Miro1能够挽救帕金森模型中神经元的丢失。相关论文2019年9月26日在线发表在《细胞—代谢》杂志上。

研究人员测试了在检测PD和评估潜在的治疗方法方面Miro1的临床效用。来自不同PD患者的皮肤成纤维细胞中，研究人员使用生化分析测量了Miro1对线粒体去极化的反应，发现超过94％的患者成纤维细胞细胞系在去极化后未能去除Miro1。

研究人员鉴定了一个小分子，可以修复PD成纤维细胞中Miro1的这种缺陷。用这种化合物治疗患者来源的神经元和果蝇模型可以挽救运动缺陷以及多巴胺能神经的退行性改变。

这些结果表明，跟踪这种Miro1标记并研发基于Miro1的疗法可能会为个性化医学开辟新途径。

研究人员表示，鉴定PD的分子靶标和药动力学标志物将使临床治疗和实验疗法更加有效。Miro1蛋白位于线粒体表面并介导线粒体的运动。从去极化的线粒体中除去Miro1，能够促进其通过线粒体自噬而清除。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30497-8

《细胞—干细胞》

● 转录因子PRDM16维持肠上皮稳态

美国宾夕法尼亚大学Patrick Seale和Rachel R. Stine等研究人员合作发现，转录因子PRDM16通过调控区域特定的代谢来维持肠道上皮的稳态。该项研究成果2019年9月26日在线发表于《细胞—干细胞》。

研究人员将转录因子PRDM16定义为肠道代谢和上皮更新的区域特定调节者。PRDM16在上消化道中选择性表达，并在隐窝祖细胞中富集。小鼠中急性Prdm16缺失引发祖细胞凋亡，导致上皮分化减少和严重的肠萎缩。

基因组和代谢分析表明PRDM16转录控制隐窝中的脂肪酸氧化（FAO）。由PRDM16驱动的FAO程序表达在小肠上部最高，而在远端则下降。

因此，Prdm16的缺失或对FAO的抑制选择性地损害了上消化道小肠的形成和维持，并且通过醋酸盐治疗可以挽救这些作用。这些数据共同表明，区域特定的代谢程序可调节肠道维持。

据悉，代谢途径动态调节组织的发育和维持。然而，控制干细胞或祖细胞对其局部微环境代谢适应的机制了解甚少。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30384-4

● 研究揭示生殖干细胞不对称分裂的分子机制

近日，美国约翰霍普金斯大学Xin Chen及其研究团队发现不对称的着丝粒差异性与有丝分裂机器协调，以确保在生殖系干细胞中偏向性姊妹染色单体的分离。相关论文2019年9月26日在线发表于国际学术期刊《细胞—干细胞》。

研究人员报告了一系列时空调节的不对称成分，可确保果蝇雄性种系干细胞（GSC）在不对称细胞分裂（ACD）期间有偏向的姐妹染色单体附着和分离。首先，姊妹着丝粒富含着丝粒特化和动粒功能的蛋白质。

其次，时间上不对称的微管活动和极化的核膜破裂使微管能够优先识别并附着在不对称的姊妹动粒和姊妹着丝粒上。不对称姐妹着丝粒或不对称微管活性的干扰导致随机的姐妹染色单体分离。

因此，这些结果提供了在干细胞ACD期间划分表观遗传学上不同的姐妹染色单体的细胞基础，这为在其他生物学背景下研究这些机制打开了新的方向。

据了解，许多干细胞利用ACD来产生自我更新的干细胞和分化的子细胞。如何很好地理解非基因信息差异遗传以建立独特的细胞命运尚不十分清楚。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30349-2

《癌细胞》

● 多梳蛋白协助肿瘤免疫逃逸

澳大利亚墨尔本大学的Mark A. Dawson和Marian L. Burr等研究人员合作发现，多梳蛋白的一种进化保守功能能够沉默MHC I类抗原呈递途径，使肿瘤免疫逃逸。相关论文2019年9月26日在线发表于《癌细胞》杂志。

研究人员发现，癌细胞中MHC I类（MHC-1）抗原呈递的缺失可引起免疫治疗抗性。全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了多梳阻遏复合物2（PRC2）的进化保守功能，其介导MHC-1抗原加工途径（MHC-1 APP）的协调转录沉默，从而促进逃避T细胞介导的免疫。

MHC-1低表达癌症中的MHC-1 APP基因启动子具有激活性的H3K4me3和抑制性的H3K27me3双*蛋白修饰，从而沉默基础MHC-1表达并限制细胞因子诱导的上调。

MHC-1 APP基因上的双重修饰染色质是在胚胎干细胞中活跃的正常发育过程，在神经祖细胞分化过程中得以维持。这种生理性MHC-1沉默突显了一种保守的机制，即来源于这些原始组织的癌症利用PRC2活性来实现免疫逃逸。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30376-9

● 组蛋白变体的掺入促进肿瘤转移

美国威尔康奈尔医学院John Blenis和Ana P. Gomes等研究人员合作发现，组蛋白H3变体动态整合到染色质中对于获取侵略性特征和转移性定植至关重要。2019年9月26日，国际知名学术期刊《癌细胞》在线发表了这一成果。

研究人员发现引起转移的途径调节组蛋白分子伴侣以减少经典组蛋白掺入染色质中，从而引起预后不良基因和转移诱导转录因子启动子处的H3.3变体沉积。H3.3向染色质的这种特殊掺入对于诱导侵袭性特征（促进转移形成）既必要又充分。

总之，这些数据清楚地表明，将组蛋白变体H3.3掺入染色质中是肿瘤发生过程中细胞命运的主要调节者，并将组蛋白分子伴侣定义为有价值的浸润性癌治疗靶标。

据介绍，转移是癌症死亡的主要原因。染色质重塑为驱动转移所必需的细胞重编程提供了基础。但是，对于这种重塑的性质及其调节知之甚少。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30374-5

《柳叶刀》

● NIRS血管内超声成像可鉴别冠状动脉事件高风险患者

美国梅德斯达华盛顿医院中心Ron Waksman小组在最新研究中，探讨建立近红外光谱（NIRS）血管内超声成像检测斑块与未来冠状动脉事件之间的关系。2019年9月27日，《柳叶刀》在线发表了这一成果。

NIRS血管内超声成像可检测富脂斑块（LRPs）。LRPs与急性冠状动脉综合征或心肌梗死相关，可导致血管重建或心脏死亡。

研究组在意大利、拉脱维亚、荷兰、斯洛伐克、英国和美国的44个医疗中心进行了这项前瞻性队列研究。招募疑似冠心病且进行过心脏导管插入术，并可能施行了经皮冠状动脉介入治疗的患者。参与者均接受NIRS血管内超声扫描非罪犯节段。

2014年2月21日至2016年3月30日，研究组共招募了1563名参与者。共发生NIRS血管内超声设备相关事件6例（0.4%）。

1271名患者接受了随访，平均年龄64岁，69%为男性，31%为女性。非罪犯节段重大心血管不良事件（NC-MACE）的2年累积发病率为9%（n=103）。

在患者水平上，NC-MACE的未校正风险比为1.21，每增加100个单位最大LCBI 4mm，校正风险比为1.18。对于最大LCBI 4mm大于400的患者，NC-MACE的未校正风险比为2.18，校正风险比为1.89。

在斑块水平上，最大LCBI 4mm每增加100个单位，未校正风险比为1.45。对于最大LCBI 4mm大于400的节段，NC-MACE的未校正风险比为4.22，校正风险比为3.39。

总之，对于接受心脏导管插入术和可能的经皮冠状动脉介入治疗的患者，对非梗阻区域进行NIRS成像是安全的，并且有助于识别NC-MACE风险较高的患者和节段。

NIRS血管内超声成像作为临床上第一个能够检测出易感患者和斑块的诊断工具，值得临床推广。

相关论文信息：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31794-5/fulltext

● 自膨式和球囊式TAVR系统安全性与疗效比较

瑞士伯尔尼大学医院Thomas Pilgrim团队在最新研究中，比较了自膨式ACURATE neo和球囊式SAPIEN 3 TAVR系统的早期安全性和有效性。相关论文2019年9月27日在线发表于《柳叶刀》。

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是老年症状性严重主动脉瓣狭窄患者的首选治疗方案。现有TAVR系统特性的差异会影响临床结果。

研究组在德国、荷兰、瑞士和英国的20个三级心脏瓣膜中心进行了这项随机、非劣效性试验。

2017年2月8日至2019年2月2日，研究组共招募了739名符合条件的参与者，年龄超过75岁，伴有症状性严重主动脉瓣狭窄，接受经股动脉TAVR，评估手术风险增加。

参与者被随机分组，其中372名接受自膨式ACURATE neo TAVR系统，367名接受球囊式SAPIEN 3 TAVR系统。

两组中各有99%的患者完成了30日随访。在30天内，ACURATE neo组中有87例（24%）患者出现全因死亡、中风、危及生命或致残性出血、主要血管并发症、需要干预的冠状动脉阻塞、急性肾损伤（2或3期）、心脏瓣膜相关症状或充血性心力衰竭、需要再次手术的瓣膜相关功能障碍、中重度人工瓣膜返流或人工瓣膜狭窄的再住院治疗，显著高于SAPIEN 3组（60例，16%）。

对上述结果进行二次分析，SAPIEN 3装置显著优于ACURATE neo装置。两组患者的全因死亡和中风的发生率无显著差异，ACURATE neo组的急性肾损伤和中重度人工主动脉瓣反流的发生率显著高于SAPIEN 3组。

总之，在早期安全性和临床疗效方面，与球囊扩张SAPIEN 3装置相比，自膨式的ACURATE neo装置并不具有非劣效性，该结果有助于区分不同TAVR系统的性能。

相关论文信息：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32220-2/fulltext

《美国医学会杂志》

● 口服Lefamulin与莫西沙星对CABP疗效比较

美国和奥地利研究人员联合发现，口服Lefamulin与莫西沙星治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）的早期临床疗效类似。相关论文2019年9月27日在线发表于《美国医学会杂志》。

随着标准护理的发展，抗药性和安全性越来越受到关注，因此CABP需要新型抗菌药物来进行治疗。

2016年8月30日至2018年1月2日，研究组在19个国家的99个地点进行了这项临床3期、非劣效性、随机临床试验，共招募了738例患者，平均年龄为57.5岁，47.6%为女性，360例（48.8%）肺炎预后研究小组（PORT）风险III或IV级。

将参与者按1：1随机分组，其中370例接受Lefamulin治疗，每12小时600mg，服用5天，368例接受莫西沙星治疗，每24小时400mg，服用7天。

共有707例患者（95.8%）完成了试验。Lefamulin组和莫西沙星组的早期临床有效率分别为90.8%和90.8%。在改良的意向治疗人群（ITT）中，研究者评估Lefamulin组和莫西沙星组的临床反应成功率分别为87.5%和89.1%，临床评价人群固定试验中则分别为89.7%和93.6%。最常见的不良反应是胃肠道不适，其中Lefamulin组中有12.2%患者发生腹泻，5.2%发生恶心；莫西沙星组中1.1%发生腹泻，1.9%发生恶心。

总之，5天口服Lefamulin与7天口服莫西沙星治疗CABP患者，在首次给药后96小时的早期临床反应无明显差异。

相关论文信息：

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752331

《英国医学杂志》

● 非诺贝特可显著降低代谢综合征患者心血管事件风险

韩国大学Anam医院Sin Gon Kim团队在最新研究中，探讨了非诺贝特作为他汀类药物的辅助治疗能否降低成人代谢综合征患者持续性心血管事件的风险。相关论文2919年9月27日在线发表于《英国医学杂志》。

29771名患有代谢综合征的成人（年龄超过40岁）接受他汀类药物治疗。根据参与者的倾向性评分按1：5进行加权，2156名接受联合治疗（他汀类药物加非诺贝特），8549名仅使用他汀类药物治疗。观察两组患者的复合心血管事件，包括冠心病、缺血性卒中和心血管死亡。

联合治疗组每1000人年复合心血管事件的发生率为17.7，他汀类药物组为22.0。与他汀类药物组相比，联合治疗组发生复合心血管事件的风险显著降低，校正风险比为0.74。

在治疗分析中仍保持显著性，风险比为0.63。联合治疗组发生冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的风险均低于他汀类药物组，但不显著。参与者的特征似乎与联合治疗组复合心血管事件的低风险无关。

在这项代谢综合征成人倾向加权队列研究中，非诺贝特作为他汀类药物的补充治疗与单独他汀类药物治疗相比，可显著降低主要心血管事件的风险。

相关论文信息：

https://www.bmj.com/content/366/bmj.l5125

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