与此同时巴拉圭与另一个邻居巴西的关系也不大好：1855年巴西军舰曾入侵过巴拉圭的领土，从此小洛佩斯对巴西产生了仇恨。小洛佩斯一直渴望为巴拉圭争取到拉普拉塔河出海口。小洛佩斯上台后就大力扩充军备：他对从父亲那儿继承的由7000人组成的军队进行重新改组，同时开始实行一项迅速扩军的计划。两年后巴拉圭军队的总人数就达到30000人。这其中仅陆军就达到了25000人，这意味着巴拉圭已拥有足以与巴西和阿根廷对抗的实力。

这时的巴拉圭陆军包括30个步兵营、23个骑兵团和4个炮兵团。小洛佩斯也很重视海军的建设：他要求国内造船企业建造世界一流的汽船当作军舰。巴拉圭这个内陆国却拥有由1个水兵营和1个炮兵营组成的海军部队，而且这支部队还用上了当时最先进的蒸汽船舶。小洛佩斯对军队的重视反映了他试图增强巴拉圭在南美地区影响力的雄心。西班牙人在从拉美撤离时留下了无数领土争端。这点和后来英国从殖民地撤离后留下印巴争端、巴以争端等问题如出一辙。

当时巴西和阿根廷都对巴拉圭提出了领土要求，同时这两国之间也存在领土纠纷。1828年巴西和阿根廷为解决领土纠纷就在两国之间建立了乌拉圭这个缓冲国。1864年乌拉圭红党在在阿根廷和巴西的支持下发动政变推翻了执政的白党。小洛佩斯随即以替邻邦平乱为由出兵乌拉圭。小洛佩斯的真实目的其实是想趁机彻底解决水源和领土纠纷问题并进而获得出海口，然而这时想要干预乌拉圭局势的可不是只有小洛佩斯：巴西方面很快也派出军队进入乌拉圭。

巴拉圭随即断绝了同巴西的外交关系。1864年晚些时候巴拉圭人拦截扣押了一艘经巴拉圭河送马托格罗索州长就任的炮舰。巴西方面随即以此事为由向巴拉圭宣战。自信满满的小洛佩斯决定通过阿根廷领土米西奥内斯发动对巴西的打击，而阿根廷方面很自然就把巴拉圭军队这种强行通过本国领土的行为视为侵略。巴西和阿根廷很快就联合起来支持乌拉圭红党政府与巴拉圭作战。巴拉圭就这样陷入到同时与巴西、阿根廷、乌拉圭三国作战的境地。