他有5个儿子3个女儿：大儿子弗朗切斯科是指定继承人；二儿子乔瓦尼17岁时被封为枢机主教，两年后死于“恶性热病”；三儿子费尔迪南多也被封为枢机主教，后来成了托斯卡纳大公；加尔恰也是17岁去逝；最小的彼得罗生于1554年。三个女儿都是严格按照西班牙人的方式养育的，除了做弥撒，几乎不给出家门，除了神父、医生、家庭教师几乎没见过别的男人。有两个女儿未成年就夭亡了，伊莎贝拉结婚后住在美第奇宫，是被丈夫谋*死的。

科西莫似乎从来不是一个热爱生活的人，也没有什么生活乐趣，除了打猎。他很少笑，吃得也少，到晚年更是每天只吃一顿简单的饭菜。他在旧宫的房间装饰豪华，他却选择睡在一间墙上挂着深绿和深蓝烫金压花皮子的昏暗房间里。

因为不信任别人，很多工作他都亲力亲为，经常加班审阅和回复信件、标注文件、编辑报告等。

除了工作，他会去做弥撒，通常是在大教堂，有时也去圣母领报教堂。虽然有瑞士保镖时刻陪伴，出门的时候，他总是里面穿着一套软甲，腰带上挂着一把宝剑和一把匕首，还在剑鞘里*许多短剑。有不少针对他的暗*事件，不过都被有成功，当然失败者下场很惨。

妻子离世后，他把自己与所有人隔离开来，独自哀伤。

有传闻说，每当他陷入无法自拔的伤痛中，为了分散注意力，他“观看了上千部时事讽刺剧，这既不符合他的身份，也不符合他的年纪（43岁）。他还和很多女人发生了关系，尤其是那些在佛罗伦萨地拉显赫的夫人们”。后来他还娶了其中一个情妇，不过这个女人贪婪自私、脾气暴躁，经常对他索求无度。为了躲避她，科西莫要么把自己和学者们关在一起，听他们给他念书；要么把到美第奇宫去，和女儿一起消磨晚间时光。有一晚他在美第奇宫突发中风，第二次发作后胳膊和脚就不听使唤了，后来也失去了说话能力。之后大部分时间都坐在椅子上打瞌睡。

某个下雨的冷天，他还坐马车去看足球比赛，不过大部分时间都处于近乎昏迷的状态。直到1574年4月21日去世，享年55岁。

不过，并不是所有人都为他的去世而感到惋惜。人们知道他是圣马蒂诺兄弟会的活跃成员，致力于匿名求助穷人；人们也感谢他鼓励并资助佛罗伦萨传统的流行娱乐活动，比如露天表演、赛马和足球。他最受赞颂的功绩是让佛罗伦萨摆脱了对西班牙依附。不过，人们只看见他剥夺了佛罗伦萨曾有的自由，却看不到他带来的稳定。人们更愿意控诉他的间谍和监狱、他的重税和对私人贸易的肆意垄断，却不愿提及在他的倡导下托斯卡纳地区农业、排水和灌溉方面的进步，更不用说他为促进橄榄种植和银矿开采而开凿的运河，还有对比萨和里窝那的开发，以及实现托斯卡纳地区城市之间的政治团结。

科西莫一世的后人们

弗朗切斯科既没有父亲的生意头脑，也没有父亲的勤勉精神。他不负责任、任性妄为、沉默孤僻。有大使说：“他的着装没有一丝品味，举止也毫不优雅。”过分沉迷于女色“，"没有什么美德可被称赞。”

弗朗切斯科的妻子是奥地利大公约安娜。她和丈夫一切苍白、瘦削、缺乏魅力。她嫁到托斯卡纳后极度思乡，从不把佛罗伦萨当成自己的家。她水土不服，心情沮丧，丈夫对她不闻不问，连佛罗伦萨的人民也讨厌她的奥地利式傲慢，只有公公尽己所能地关照着她。不过她1578年就去年了，年仅30岁，去世前一年生下来的同样病恹恹的儿子在她死后没多久也死了。

解决掉情敌后，弗朗切斯科还是娶了已婚的情妇：比安卡·卡佩洛，耗资巨大，让人民义愤填膺。

而弟弟彼得罗更是游手好闲、放荡不羁。其妻埃莱奥诺拉只能从众多情人那里寻求安慰，后来还是被彼得罗勒死了。
妹妹伊莎贝拉和丈夫的堂兄偷情，丈夫和情人则合计解决掉各自的配偶好双宿双飞。
各种丑闻让弗朗切斯科的名誉一落千丈。余生不是在拉托利诺隐居起来喂金鱼、养驯鹿、种植印度送来的稀有灌木，谈论宇宙构造、化学和自然的秘密，就是在旧宫的实验室中，研究化学和科学——炼金术、熔炼、吹制玻璃、宝石镶嵌、钻石切割等。当然，艺术还是他的业余爱好，在乌菲兹宫四层开办了一个画廊，还为年轻的艺术家们创办工作室。

他最擅长熔炼水晶和用贵重金属制作花瓶；还发明了一种切割水晶的新方法，以及一种革命性的瓷器制作方法，使得当时托斯卡纳地区的陶艺匠们能够制造出与中国瓷器一切精致的陶瓷作品。除此之外，他还发明了焰火和仿真珠宝的制作方法。然而，这些科学实验给他带来的却不是赞誉而是诽谤：人们说他整天把自己锅在嘈杂和实验室里研制毒药，供女巫安卡使用。这样的说法因化们两人在1587年10月突然同时死亡而更加令人深信不疑，事实上，他们都是死于疟疾。

弗朗切斯科死后，他久居罗马的38岁的弟弟费尔迪南多一世继承了爵位——他15岁就成了枢机主教。他特别钟爱古典雕塑，并且收藏了很多古希腊雕塑的罗马仿品，并且继任后都带回了佛罗伦萨。

费尔迪南多大公也喜欢铺张浪费、招摇卖弄，但真切关切佛罗伦萨人民的福祉，并决心保持佛罗伦萨的独立地位，哪怕要付诸武力。他的当治之下，腐败问题有所好转，财政更加稳定，贸易和农业也都出现了欣欣向荣的局面。他自己更喜欢囤积财富而不是拿去投资——当然，需要炫耀铺张的场合也绝对毫不吝惜，比如改造别墅、皮蒂宫、波波利花园、扩建乌菲兹宫画廊并修建展室。他还从波斯和埃及购买了无数稀有的手稿来扩充美第奇藏书室。他还重金购买了一个巨大的镀金地球仪，其构造之复杂前所示见，就是用来证明托勒密关于太阳、月亮和星星围绕地球旋转的理论，并否认哥白尼的说法。

他娶了凯瑟琳·美第奇的孙女——洛林家族的克里斯廷，这场盛大的婚礼成为舞台艺术、芭蕾和新兴的音乐剧发展的新里程碑。这些娱乐表演给后来在凡尔赛宫为路易十四举办的诸多庆祝活动带来了启发。他还成功举办了侄女玛丽亚与后来的法国国王亨利四世的婚礼（1600年10月5日）。

1609年弗尔迪南多去世，他19岁的儿子科西莫二世继承爵位——他聚的是神圣罗马帝国皇帝费尔迪南多二世的妹妹，女大公玛丽亚·马达莱娜。

他的建筑的品位跟父亲相似，也扩建了皮蒂宫，重建了波焦因佩里亚莱别墅，伽利略随身带到佛罗伦萨的望远镜就架设在那里，后来伽利略本人也住在这里并得到了庇护。

不过科西莫二世刚过三十岁就去年了。