ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见,一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%,所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK阳性比例高达30%-42%,因此如果发现EGFR和KRAS是野生型,是更有必要测下ALK基因的。
一、ALK融合突变的检测
图1:非小细胞肺癌中ALK的重排形式
据报道,目前已发现21种EML4-ALK的融合形式,另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合,因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。下表是关于ALK融合突变的诊断方法,及其相应的特点。
表1:ALK基因检测的方法
需要注意,临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR,三种方法FISH的灵敏度最低。因此,如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用FISH,避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA(ctDNA),循环肿瘤细胞(CTC)也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候,一定要换一个检测方法去验证,也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。
二、ALK的靶向药物
ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。需要注意的是,克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同,第一年买四个月赠八个月,第二年仍需要买四个月,才能终身获赠,合计下来得几十万,价格相对较高,所以使用之前一定明确是ALK突变才行。