图2：相比多西他赛、陪美曲塞，ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。
不管如何，靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。
表2：ALK耐药的原因和应对策略
克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下;
1、艾乐替尼（Alectinib，代号CH5424802），效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。
2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378），对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。
3、Brigatinib（AP26113），一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
4、劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），该药应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
另外还有几个药物如X-396，ASP3026等，其相应的靶点和相关数据见下图，如有兴趣的可以追溯相关参考文献进行延伸阅读。
图3：ALK新一代抑制剂的特点，最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。
三、HSP90抑制剂与ALK耐药
联合热休克蛋白（HSP90）是一类称为“分子伴侣”的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功能的正确形状。体外细胞系研究发现HSP90抑制剂Ganetespib对ALK阳性的细胞系有活性，且不管是否经过克唑替尼处理都是如此（见下图）。我们可以看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要相互结合的。目前有关HSP90抑制剂Ganetespib的临床试验正在进行中。
另一种HSP90抑制剂是AUY922，目前正在进行ALK阳性的NSCLC的II期临床试验，每周计量70mg/平米。疾病控制率为59%（未经克唑替尼治疗的控制率为100%，克唑替尼耐药组的为36%）。
图4：ALK阳性NSCLC的靶向治疗机制
四、EGFR和ALK双突变患者
普遍认为，ALK和EGFR基因是互斥的，因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后，反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者，联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好，比单独使用一种起到更好的控制作用，但是联合治疗副作用会较大，也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib（AP26113），该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂，可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变（T790M，L1196M），如最开始就使用Brigatinib，这可能是把最后一张牌给打了。
笔者曾见过一个原发性双突变的患者，同时具有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗情况也将及时追踪，后续再和大家呈报。
五、什么时候停药
即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由，因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物，会导致肿瘤的爆发性进展。
一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。6个月总生存率为76.3% vs 31.2%，1年总生存率为64.7% vs 32.9%，OS为16.4个月 vs 3.9个月。
也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来导致报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，虽然这其中的机理不知道，但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训，虽然没有临床数据，但值得警惕。因为CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被*灭干净了。停药是一个非常谨慎的事情，望广大患者和家属慎之再慎。
六、完美的闭环？
劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服。直到出现了L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过（见下图）。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。
