唐亡后，南唐定都金陵，并扩建城邑。北方中国战火不断，而自杨吴始，70多年境内没有发生大的战争。秦淮河两岸集市云集，经济繁荣伴随着文化的发达，诗词、书画都开一代之风。

宋元时期的金陵是东南地区的经济重镇，北宋政治家王安石曾3次以宰相之位担任江宁知府，并定居、终老在此。1129年，宋高宗赵构改江宁府为建康府，作为行都，为江南东路首府。1138年定建康为留都。南宋名将岳飞曾在南京牛首山一带大败金兵，并有抗金故垒遗存。

元代时改为集庆路，城内设有东、西织染局，组织丝织品大量生产，专业工匠有6000多户，南京云锦成为元代皇家御用品，南京成为江南地区纺织业中心。

1356年，朱元璋攻占集庆，改为应天府。1368年建立明朝，以南京为京师，南京成为中国的政治、经济、文化中心，迎来历史上的第二次高峰。明初京师总人口约70万人，是当时中国规模最大、人口最多的城市，也是全世界最大的城市，修造历时达27年的南京明城墙，是世界第一大城垣。鸡笼山麓的国子监学生多达近万人，还有日本、朝鲜、安南、琉球等国的留学生在此学习。