时间线来到2013年，游戏也将拥有四条故事线，里昂与搭档海伦娜将辗转全球，寻找*害美国总统的真凶并洗刷自己的罪名；皮尔斯找到了消失半年的克里斯，希望他重返BSAA，重振低迷的士气；天生免疫C病毒的杰克与雪莉一起，为了活着制作出C病毒的疫苗而不停地战斗；艾达则追寻着这一切的幕后黑手，并逐步揭开真相。6代的剧情属于相对于来说比较简单没有他复杂的剧情线，所有在这里一笔带过。

时间为2017年，主角伊森·温特斯只身一人前往美国南部的一间废弃农舍，寻找3年前失踪、生死未卜的妻子“米娅·温特斯”的消息，此部开始就衍生出一个叫“霉菌菌体”，这是一个非常古老的霉菌可以感染人，让其获得超能力，从这一部开始脱离了原版的病毒了，出现了新的感染。剧情线也很简单，在找到自己的老婆时，伊森被杰克偷袭*死了，并且把他的尸体带到房子里，由于特殊体质和坚强意志，感染霉菌的伊森以一种完全独立意识的霉菌人的形式再生，并且获得了强大的再生能力。就这样伊森靠着自己特殊体质打败了感染者救出自己的老婆。其实农户一家人也不算坏人只是被感染霉菌失去自我意识。