道光二十七年（1847年）三月林则徐又被调任为云贵总督。林则徐在云贵总督任上提出整顿云南矿政、鼓励私人开采、提倡商办等主张。这年七月林则徐因维护云南边境安定、镇压反抗得力被加授为太子太保、赏戴花翎。当云南的形势在林则徐的治理下逐渐安定下来时广西却爆发了一场比陕西、云南等地规模更大的起义：由洪秀全、杨秀清、等人领导的拜上帝会在广西金田村发动了反抗清朝的武装起义。

道光三十年（1850年）九月林则徐被朝廷任命为钦差大臣负责前去广西镇压拜上帝会起义。当时正患有疝气的林则徐躺在特制的卧轿里从福建侯官出发经由福建、广东山区行至潮州时开始出现严重的下痢症状。随行人员只好将林则徐送到普宁行馆养病歇息。道光三十年十月十九日（1850年11月22日）辰时林则徐在儿子林聪彝及幕僚刘存仁陪同下指天三呼“星斗南”后与世长辞。

林则徐临终之际为何要大呼三声“星斗南”呢？这件事引起了后人颇多分析揣测。目前关于这件事存在两种流传甚广的说法。一种说法是张之洞之侄张祖继在诗集《拜林则徐小像》中的解释：他认为林则徐是福建人，所以“星斗南”三字其实是闽语“新豆栏”的对音。1835年11月1日美国首位来华医疗传教士、广州博济医院创始人伯驾在广州开设了新豆栏医局。

话说1839年林则徐赴广州禁烟时伯驾曾为其诊治过疝气。张祖继据此推测林则徐死前所呼“星斗南”其实是“新豆栏”的谐音——林则徐实际上是以此暗示自己被“新豆栏”的洋人所害。然而这种说法其实是经不住推敲的：首先听不懂闽语的旁人也许会把“新豆栏”误听成“星斗南”，可林则徐逝世时守在身边的是儿子林聪彝和跟随多年的幕僚刘存仁，那么他们难道会听不懂林则徐说的究竟是不是方言吗？