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威廉姆斯综合症是一种罕见的神经发育障碍，影响美国出生的10,000个婴儿中的一个，产生一系列症状，包括认知障碍，心血管问题，极端友好或过度活动。

在一项针对小鼠的研究中，麻省理工学院的神经科学家们已经对这种超敏感性的分子机制有了新的认识。他们发现，与Williams综合症相关的一个基因的丢失导致脂肪层变薄，使神经元隔离并帮助它们在大脑中传导电信号。

研究人员还表明，他们可以通过促进这种被称为髓鞘的涂层的产生来逆转这些症状。这很重要，因为威廉综合症很罕见，许多其他神经发育障碍和神经系统疾病与髓鞘形成缺陷有关，Guoping Feng，James W.和Patricia Poitras神经科学教授以及麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员。

“重要的不仅仅是威廉姆斯综合症，”冯说，他是该研究的高级作者之一。“在其他神经发育障碍中，特别是在一些自闭症谱系障碍中，这可能是一个新的方向，不仅是病理学，还有潜在的治疗方法。”

何志刚，哈佛医学院神经病学和眼科学教授，也是该论文的高级作者，该论文发表于4月22日出版的“ 自然神经科学 ” 杂志上。前麻省理工学院博士后波阿斯巴拉克，目前是以色列特拉维夫大学的首席研究员，是该论文的第一作者和高级作者。

髓鞘受损

威廉姆斯综合症是由7号染色体片段的两个拷贝中的一个丢失引起的，可以产生学习障碍，特别是对于需要视觉和运动技能的任务，例如解决拼图游戏。一些患有这种疾病的人也表现出较差的注意力和多动症，他们更容易出现恐惧症。

在这项研究中，研究人员决定将重点放在该部分的25个基因之一，即Gtf2i。基于对缺失基因较小子集的患者的研究，科学家们将Gtf2i基因与威廉姆斯综合症中的超敏感性联系起来。

通过使用小鼠模型，研究人员设计了一种方法，可以从前脑的兴奋性神经元中特异性地敲除基因，包括皮质，海马和杏仁核（一个对处理情绪很重要的区域）。他们发现这些老鼠确实表现出社交行为水平的提高，这可以通过与其他老鼠互动的时间来衡量。小鼠也表现出精细运动技能的缺陷和非社会相关焦虑的增加，这也是威廉斯综合症的症状。

接下来，研究人员对来自小鼠皮质的信使RNA进行了测序，以确定哪些基因受到Gtf2i缺失的影响。Gtf2i编码转录因子，因此它控制许多其他基因的表达。研究人员发现，大约70％表达水平显着降低的基因参与了髓鞘形成过程。

“髓磷脂是包裹从神经元细胞体延伸的轴突的绝缘层，”巴拉克说。“当它们没有合适的特性时，它将导致更快或更慢的电信号转导，从而影响大脑活动的同步性。”

进一步的研究表明，小鼠只有正常数量的成熟少突胶质细胞的一半 - 产生髓鞘的脑细胞。然而，少突胶质细胞前体细胞的数量是正常的，因此研究人员怀疑当Gtf2i在神经元中缺失时，这些细胞的成熟和分化过程在某种程度上受损。

这是令人惊讶的，因为Gtf2i没有在少突胶质细胞或它们的前体中被敲除。因此，研究人员建议，敲除神经元中的基因可能会以某种方式影响少突胶质细胞的成熟过程。目前尚不清楚这种互动如何发挥作用。

“这是我们感兴趣的一个问题，但我们不知道这是一个分泌因素，还是其他类型的信号或活动，”冯说。

此外，研究人员发现，前脑轴突周围的髓鞘明显比正常小鼠更薄。此外，电信号较小，并且在缺少Gtf2i的小鼠中花费更多时间穿过大脑。

症状逆转

仍然有待精确地发现这种髓鞘形成的减少如何导致过度活跃。研究人员怀疑髓鞘的缺乏会影响通常会抑制社会行为的大脑回路，使老鼠更渴望与他人互动。

“这可能是解释，但究竟是哪种电路以及它是如何工作的，我们仍然不知道，”冯说。

研究人员还发现，他们可以通过用改善髓鞘形成的药物治疗小鼠来逆转症状。其中一种药物是FDA批准的抗组胺药富马酸氯马斯汀，目前正在临床试验中治疗多发性硬化症，这会影响大脑和脊髓神经元的髓鞘形成。研究人员认为，在威廉姆斯综合症患者中测试这些药物是值得的，因为与典型的人类大脑样本相比，他们在患有Williams综合征的人类受试者的大脑样本中发现了更薄的髓鞘和更少的成熟少突胶质细胞。

“小鼠不是人类，但在这种情况下病理学是相似的，这意味着这可以是可翻译的，”冯说。“可能是在这些患者中，如果你早期改善了髓鞘形成，它至少可以改善一些病症。这是我们的希望。”

研究人员表示，此类药物可能主要有助于威廉姆综合症引起的社交和精细运动问题，而不是其他基因缺失引起的症状。冯说，它们还可能有助于治疗其他疾病，如自闭症谱系障碍，在某些情况下，髓鞘形成受损。

“我们认为这可以扩展到自闭症和其他神经发育障碍。对于这些情况，改善髓鞘形成可能是治疗的主要因素，”他说。“我们现在正在检查神经发育障碍的其他动物模型，看它们是否有髓鞘缺陷，以及改善髓鞘形成是否可以改善缺陷的某些病理。”

更多信息： 与Williams综合征相关的Gtf2i的神经元缺失导致可通过髓鞘再生药物Nature Neuroscience（2019）重建的行为和髓鞘改变。DOI：10.1038 / s41593-019-0380-9，https：//www.nature.com/articles/s41593-019-0380-9

期刊信息： 自然神经科学