朱元璋在诏书上写道：“朕定天下之号曰大明，建元洪武。今遣使外夷，使者所至，蛮夷酋长称臣入贡。惟尔琉球，在中国东南，远据海外，未及报知。兹特遣使往谕，尔其知之。”这份霸气的诏书大意是：我是大明皇帝，遣使去外邦蛮夷，使者所到之处，都要向大明称臣进贡，琉球也不例外。

后来历代琉球王都向中国皇帝请求册封，奉行中国正朔，且一直使用中国的年号，官方文书都是用汉文写的。

1392年，朱元璋派福建三十六姓人家移居琉球，这些人有知书者，做翻译和朝贡相关事务，有善于造船航海的，也有翻译人才。

1416年，明成祖朱棣时期，中山国灭北山国。1429年，明宣宗朱瞻基时期，中山国再灭南山国，形成统一的琉球王国。琉球王国定都首里（今那霸市），在冲绳岛中部偏南位置。明王朝不干预琉球王国内部事务，琉球国王依然由大明朝廷册封。

靠着中国、日本、朝鲜半岛、东南亚之间贸易中间商的身份，琉球的商船曾一度覆盖整个西太平洋，成为名副其实的“东海马车夫”。

1609年，明神宗朱翊钧万历年间，日本南部九州岛最南端的鹿儿岛（不是岛，是地名）萨摩，派三千人侵略琉球，掳其尚宁王，迁其宗器、珍宝、文书，大掠而去。