常遇春出身于贫苦农民之家。青少年时期，不甘心于老死田间，因而随人习练武术。家贫，无力支付学费，就以多出力干些勤杂工换取学习机会。到长大成人之后，常遇春体貌奇伟，身高臂长，力大过人，学武有成，精于骑射，各种兵器都能使用。

常遇春因不满生活现状，无法忍受饥饿的折磨，就投奔活动于怀远、定远一带的绿林大盗刘聚。刘聚见常遇春有勇力，就让他当什夫长，并引为心腹。常遇春跟随刘聚拦路抢掠，入宅为盗。起初颇觉新鲜，既能大碗食肉，又能分得银两。数月之后，常遇春发现刘聚只知打家劫舍、四处抢掠，并没有什么打算或远图，他就萌发出脱离盗群，另寻出路的念头。

1355年，常遇春随刘聚在和州抢掠时正巧遇上朱元璋率军攻和州。常遇春早就听人说过朱元璋仗义豪侠，很有作为。他便利用在和州相遇的机会，装成老百姓观察朱元璋的行经。他亲眼目睹了朱元璋平易近人，视士卒如弟兄的作风，也看到了朱元璋的部队纪律严明，不害百姓的行为。经比较他知道朱元璋是个做大事者，刘聚仅仅是个盗匪，不能与朱元璋相比。他当机立断，决定在和州投奔朱元璋。

朱元璋在元朝末年揭竿而起，消灭了陈友谅，张士诚，方国珍等起义军，最后定都南京称帝，而他能得到天下，离不开麾下那些能征善战的将军，朱元璋麾下最厉害的就是徐达，除他之外，就是常遇春了。勇猛敢战，这是常遇春戎马生涯的最大特点，并贯穿于历次重大战役，人称为万人敌，自称能够带兵10万。

在朱元璋建大明后，常遇春被封为鄂国公，他的女儿还嫁给了太子朱标，深得朱元璋器重。

朱元璋怜悯常遇春年纪大没有儿子，就赏赐了两名宫女给他，但是常遇春的老婆（蓝氏，明朝开国名将蓝玉之姐）非常跋扈，不允许自己的老公纳妾，所以常遇春对这两个美女不敢有非分之想，有一天常遇春起床后，一个美女端了一盆水来伺候她洗漱，常遇春就夸了一句：你手好漂亮，没想到晚上回家的时候，老婆送给他一个盒子，里面居然放着那个女子的一双手。

常遇春受到惊吓，连上朝的时候也恍恍惚惚，朱元璋问他是什么原因，常遇春只能实话实说，朱元璋顿时不高兴了，自己麾下的大将军不听皇帝的，反而听一个女人的，那么皇帝的威信何在？所以暗中命人将常遇春的老婆给*了，然后做成菜，和常遇春一起吃喝，常遇春回到家才发现老婆不见了，一问之下才知道被朱元璋给*了，连肉都送给文武大臣了，两次惊吓之下常遇春身体越来越差，在40岁的时候就死了。