公孙述盘踞蜀地，曾在东汉平陇西时数次出兵支援隗嚣。公元35年，刘秀派大将吴汉、岑彭、来歙、盖延等人兵分两路，水陆并进攻蜀。双方激战一年多，蜀军大败，公孙述负伤而死。至此，东汉完成统一，成为继西汉后又一个大一统的中原王朝。

统一天下后，光武帝刘秀采取一系列措施如轻税薄赋、整顿吏治等等，以此来恢复社会生产，使得遭战乱破坏的社会生产、生活迅速恢复，并稳定发展，史称“光武中兴”。

东汉初，曾被汉武帝痛击的北方匈奴再次崛起，东汉只能被动防御。公元48年，匈奴南北分裂，南匈奴归附东汉，而北匈奴则雄踞漠北。汉明帝时，国力得到恢复，在公元73年至91年的十余年间，数次派窦固、耿秉、耿宪等率军对北匈奴展开反击，打败匈奴呼衍王，使其不敢返回故地。

公元73年，派班超出西域，反击匈奴。班超经营西域二十余年，使西域摆脱匈奴的控制，西域诸王重新归汉，东汉重设西域都护府，将西域纳于汉王朝统辖之下。班超还派甘英出使大秦（罗马帝国），虽未能抵达，但也加深了对中亚地区的了解。